當(dāng)下的腫瘤治療領(lǐng)域，重磅產(chǎn)品賽道為雙抗和ADC，預(yù)計(jì)2026年，目前上市的ADC的全球銷售額將超過164億美元。

在如此重要的產(chǎn)品賽道，國內(nèi)的一眾企業(yè)也在積極布局中。但隨著顛覆式產(chǎn)品DS-8201的國內(nèi)上市，DS-8201來襲，東曜藥業(yè)終止III期，轉(zhuǎn)型CDMO，榮昌差異化適應(yīng)癥前移一文詳細(xì)解讀過眾企業(yè)的應(yīng)對策略，而也有敢于此時與國際巨頭企業(yè)硬碰硬的國內(nèi)企業(yè)。

——快 訊——

2023年8月30日，ADC賽道國內(nèi)研發(fā)翹楚映恩生物的在研產(chǎn)品有了新的進(jìn)展。Clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊了一項(xiàng)研究，標(biāo)題為：DB-1303與研究者選擇的化療方案，在人表皮生長因子受體2（HER2）低、激素受體陽性（HR+）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的III期隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽研究（其疾病已在內(nèi)分泌治療（ET）中進(jìn)展）（DYNASY-Breast02）。總計(jì)入組人數(shù)466人。

本臨床試驗(yàn)的目的是通過盲法獨(dú)立中心（BICR）在HR+、HER2低（IHC2+/ISH-和IHC1+）人群中評估DB-1303與研究者選擇的化療在無進(jìn)展生存期（PFS）方面的療效。值得一提的是，該研究取名為DYNASTY-Breast02，可謂是直接對標(biāo)第一三共DS-8201的DESTINY-Breast06研究。而DB-1303是基于映恩生物DITAC技術(shù)平臺開發(fā)的第三代HER2 ADC產(chǎn)品。DS-8201作為已經(jīng)獲批上市的全球第三代ADC產(chǎn)品，凸顯出此項(xiàng)研究成功對于國內(nèi)ADC企業(yè)的重要性。究竟是FIC還是BIC產(chǎn)品，總要對標(biāo)全球ADC最強(qiáng)王者。那映恩生物為何有如此底氣，本文起底映恩生物。

延伸閱讀

（DESTINY-Breast06是一項(xiàng)隨機(jī)、多中心、開放標(biāo)簽III期臨床研究，旨在評估DS8201與研究者選擇的化療在轉(zhuǎn)移性HER2低表達(dá)、HR+、內(nèi)分泌治療進(jìn)展的乳腺癌患者中的有效性與安全性。DESTINY-Breast06入組既往接受過至少2線用于治療轉(zhuǎn)移性疾病的內(nèi)分泌治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或者在開始接受轉(zhuǎn)移性疾病一線治療(內(nèi)分泌治療+CDK4/6抑制劑)后6個月內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者，且所有患者為HR+、HER2低表達(dá)或HER2超低表達(dá)（IHC >0、<1+）、晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。研究預(yù)計(jì)招募850例患者隨機(jī)分配至DS8201組和化療組（單藥卡培他濱或紫杉醇或白蛋白紫杉醇）。主要終點(diǎn)是HER2低表達(dá)人群的無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)包括HER2低表達(dá)人群的總生存期（OS）、ITT人群PFS和OS以及安全性等。）

——起底映恩生物——

逐步為外界所知的映恩生物，源自于2023年4月3日，BioNTech宣布與映恩生物達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)后者兩款A(yù)DC新藥（DB-1303與DB-1313）的大中華區(qū)外全球權(quán)益。BioNtech將支付1.7億美元預(yù)付款、超15億美元里程碑金額，以及一定比例的銷售分成。

映恩生物產(chǎn)品管線

2023年8月12日，映恩生物宣布與BioNTech達(dá)成擴(kuò)展合作協(xié)議。雙方將共同推進(jìn)第三個ADC候選藥物DB-1305（TROP2 ADC）的開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化。根據(jù)合作協(xié)議，映恩生物將獲得首付款、基于開發(fā)、注冊和商業(yè)化的里程碑款項(xiàng)、以及凈銷售額提成。BioNTech將獲得DB-1305全球范圍內(nèi)（除中國地區(qū)）的商業(yè)化權(quán)利。

?常規(guī)ADC的結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制

a、 抗腫瘤ADC由三個關(guān)鍵部分組成：單克隆抗體抗體部分，其結(jié)合在腫瘤細(xì)胞表面，從而確保與腫瘤細(xì)胞的特異性結(jié)合；共價(jià)連接子，確保有效載荷不會在血液釋放，有效在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放；以及一種細(xì)胞毒性有效載荷，其將通過靶向關(guān)鍵成分（DNA，微管，拓?fù)洚悩?gòu)酶1）誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。b、 ADC細(xì)胞毒性的表達(dá)需要依次走完下述步驟：（1）與同源抗原結(jié)合；（2）?ADC-抗原復(fù)合物內(nèi)化進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)；（3） 抗體部分被溶酶體降解；（4） 細(xì)胞質(zhì)內(nèi)有效載荷得以釋放；以及（5）與靶目標(biāo)的相互作用，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。有效載荷的一部分也可以在細(xì)胞外環(huán)境中釋放（6） 在那里它可以被相鄰的細(xì)胞（7）吸收，這一過程被稱為旁觀者效應(yīng)。

ADC產(chǎn)品技術(shù)實(shí)力源自于平臺，映恩生物的技術(shù)也源自于Duality Novel平臺，該平臺包含一系列專有的連接子有效載荷庫，可應(yīng)用于多個領(lǐng)域，包括腫瘤學(xué)和自身免疫性疾病。根據(jù)所需的理化性質(zhì)、生物活性和DMPK性質(zhì)，合理設(shè)計(jì)和選擇了接頭有效載荷和偶聯(lián)藥物，以實(shí)現(xiàn)最佳的安全性和有效性。該平臺可以很容易地?cái)U(kuò)展到各種靶向部分，包括抗體、蛋白質(zhì)、肽和小分子，為開發(fā)潛在的同類最佳和/或一流的候選藥物以滿足未滿足的醫(yī)療需求提供了一種快速有效的方法。

投資者

映恩生物也獲得了一眾明星資本的關(guān)注，而其創(chuàng)業(yè)者也是在投資界頗有建樹的朱忠遠(yuǎn)博士。

• 馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心博士；加州大學(xué)伯克利分校MBA

• 在風(fēng)險(xiǎn)投資和生物技術(shù)創(chuàng)業(yè)領(lǐng)域擔(dān)任領(lǐng)導(dǎo)職務(wù)超過20年

• 六維資本和無錫創(chuàng)投的前合伙人。投資/孵化了CStone、甘李制藥、華大基因、Remegen等多家領(lǐng)先的生物技術(shù)公司

真正的實(shí)力還是需要有待臨床硬碰硬的對比，那此次BioNTech企業(yè)眼光怎樣，也可以側(cè)面反映究竟是怎樣的實(shí)力。

——合作方BioNTech實(shí)力如何——

BioNTech企業(yè)近年來頻繁與國內(nèi)的Biotech企業(yè)進(jìn)行合作，巨額資金的投入，增加自己在多條賽道的產(chǎn)品布局。簡單一句話：有錢任性。

攜手普米斯生物

2023年7月20日，普米斯生物（簡稱“普米斯”）宣布與BioNTech達(dá)成戰(zhàn)略研究合作、項(xiàng)目引進(jìn)選擇以及全球許可協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議條款，BioNTech將獲得普米斯用于治療惡性腫瘤的一款臨床前研究階段雙特異性抗體和一款臨床研究階段單克隆抗體的全球獨(dú)家選擇權(quán)。此外，普米斯將多個在研臨床前納米抗體項(xiàng)目專屬授權(quán)給BioNTech，并根據(jù)其需求提供指定靶向納米抗體開發(fā)服務(wù)。

相應(yīng)地，普米斯將獲得BioNTech提供的預(yù)付款，并在BioNTech選定臨床前研究階段雙特異性抗體后獲得臨床研究、注冊和商業(yè)里程碑付款以及單位數(shù)的分級銷售提成。

巧合的是，普米斯生物技術(shù)的英文為BIOTHEUS與BioNTech有著異曲同工之妙。本人也密切關(guān)注普米斯生物的pipeline。

抗體產(chǎn)品管線

基因治療/細(xì)胞治療產(chǎn)品管線

上述的抗體類產(chǎn)品管線多聚焦在雙抗賽道，比較關(guān)注的是4-1BB+CLDN18.2（PM1032）這款，其他的靶點(diǎn)組合想像空間相對較少。而EGFR+cMET（PM1080）這款產(chǎn)品還在早期階段，強(qiáng)生的EGFR+cMET（Amivantamab?）已經(jīng)依托I期臨床數(shù)據(jù)獲批上市，逆襲超越是很難的。更何況追蹤到阿斯利康已經(jīng)開始布局雙抗ADC：EGFR/c-Met ADC。

阿斯利康布局EGFR/c-Met ADC，對標(biāo)強(qiáng)生埃萬妥單抗

2023年3 月 9 日，據(jù) CDE 官網(wǎng)顯示，阿斯利康 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 國內(nèi)申報(bào)臨床（受理號：JXSL2300048）。

AZD9592 為阿斯利康基于自有 ADC 平臺開發(fā)的一款 EGFR/c-Met 雙靶點(diǎn) ADC 藥物?，而非外部合作，采用新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1載荷，旨在解決奧希替尼耐藥問題。

對于抗體類產(chǎn)品線的擴(kuò)充，不僅局限于雙抗，也關(guān)注到潛在創(chuàng)新單抗，例如CTLA-4單抗。

攜手昂科免疫

2023年3月20日，BioNtech宣布與OncoC4（昂科免疫）達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)后者的新一代CTLA-4抗體ONC-392。根據(jù)協(xié)議，BioNtech支付2億美元預(yù)付款，以及里程碑金額和雙位數(shù)比例的銷售分成。

ONC-392是新一代抗CTLA-4單克隆抗體，它通過獨(dú)特的機(jī)制使CTLA-4在胞內(nèi)外循環(huán)而不是降解CTLA-4分子，從而減少CTLA-4耗竭引起的免疫療法相關(guān)毒性，同時增強(qiáng)其治療有效性。

攜手再生元

2022年3月8日，BioNTech宣布擴(kuò)大與再生元的戰(zhàn)略合作，以推進(jìn)公司的重磅產(chǎn)品BNT116（mRNA疫苗）與Libtayo (西米普利單抗, PD-1單抗)?的聯(lián)合方案，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的療效探索。

上一次兩家企業(yè)的合作可以追溯到2020年7月31日，BNT111（mRNA疫苗）與Libtayo聯(lián)合方案用于黑色素瘤的研究探索。此次是進(jìn)一步擴(kuò)大合作，布局的還是全球發(fā)病率高的非小細(xì)胞肺癌領(lǐng)域，足見BioNTech公司對于其研發(fā)的mRNA疫苗聯(lián)用免疫療法的信心。

由此可見，mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合PD-(L)單抗的研究方案，正在臨床中快速推進(jìn)。

接下來，我們具體看下不同組合方案目前披露的有效性數(shù)據(jù)和作用機(jī)制。

BNT111

BNT111為BioNTech進(jìn)度最快的研發(fā)管線，適應(yīng)癥為晚期黑色素瘤。BNT111是一款編碼NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE等4種腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）的mRNA疫苗，遞送載體為脂質(zhì)體（liposomal，LPX），通過靜脈注射的方式輸入病人體內(nèi)。

來自Sahin et al, Nature 2020

劑量遞增1期臨床試驗(yàn)(Lipo-MERIT試驗(yàn)，NCT02410733)，共入組了56名患者，其中30名患者接受BNT111單獨(dú)治療，26名患者接受BNT111與PD-1單抗的聯(lián)合治療。

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來自Sahin et al, Nature 2020

聯(lián)合治療組有6例患者CR，2例SD，9例PD，優(yōu)于BNT111單藥組。另外，數(shù)據(jù)顯示BNT111疫苗安全性良好。最常見的副作用為輕微至中等程度的發(fā)熱和感到寒冷，但通常在接受治療后的24小時內(nèi)即可緩解。

來自Sahin et al, Nature 2020

至于為何聯(lián)用組療效要顯著優(yōu)于單藥組，研究人員進(jìn)一步使用了IFN-γ ELISpot技術(shù)對患者體內(nèi)CD4+ T細(xì)胞和CD4+ T細(xì)胞識別抗原的能力進(jìn)行了檢測。結(jié)果顯示，患者體內(nèi)的T細(xì)胞在疫苗輸注之后至少獲得了特異性識別NY-ESO-1、Tyrosinase、MAGE-A3、TPTE其中至少一種抗原的能力。由此，BNT111聯(lián)用PD-1單抗，能夠有效激活免疫細(xì)胞。