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越來越多的證據(jù)表明，免疫系統(tǒng)對曲妥珠單抗治療乳腺癌的療效有重大貢獻。

人源化單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab），也稱為赫賽?。℉erceptin），已成功用于HER2陽性轉移性乳腺癌或已擴散至淋巴結或表現(xiàn)出其他高危特征的早期腫瘤。但單克隆抗體曲妥珠單抗（Trastuzumab）的低反應和經常出現(xiàn)的耐藥，嚴重影響了其治療HER2陽性乳腺癌的療效，因此，探討HLA-G在乳腺癌曲妥珠單抗誘導的抗體依賴細胞介導的細胞毒性(ADCC)調節(jié)中的作用有重要意義。

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曲妥珠單抗是一種重組 DNA 衍生的人源化單克隆抗體，是由懸浮培養(yǎng)于無菌培養(yǎng)基中的哺乳動物細胞(中國倉鼠卵巢細胞 CHO)生產的，臨床適應癥包括：HER2陽性的轉移性乳腺癌、HER2陽性的早期乳腺癌、轉移性胃癌等。

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人類白細胞抗原-G(human leukocyte antigen-G，HLA-G)是位于人第6號染色體短臂上的一群緊密連鎖基因群，由Geraghty于1987年首次克隆出來，屬于人類一種非經典的主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC)的I類分子，具有選擇性組織分布的特點，表達于母胎界面絨毛外滋養(yǎng)細胞、一些腫瘤細胞系、腫瘤活檢組織和一些感染及正常組織細胞，以及心臟移植后的移植物細胞等。

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NK 細胞是抗腫瘤免疫的關鍵參與者。以前的研究表明，NK 細胞的殺瘤活性受免疫檢查點分子控制，如 NKG2A/CD94、TIGIT 和 Tim-3.9。表達高水平 HLA 的腫瘤細胞I 類分子還可以通過 KIR 的參與來抑制 NK 細胞。因此，阻斷 HLA 分子與抑制性受體之間的相互作用是治療性增強 NK 細胞反應的重要策略。

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來自空軍軍醫(yī)大學基礎醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，HLA-G通過與NK細胞受體KIR2DL4結合，使乳腺癌對曲妥珠單抗脫敏。除非HLA-G參與，KIR2DL4促進ADCC并形成一個與IFN-y產生的調節(jié)回路，其中IFN-y通過JAK2/STAT1信號上調KIR2DL4,KIR2DL4與Fcy受體協(xié)同增加NK細胞的IFN-V分泌。

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曲妥珠單抗治療腫瘤細胞和NK細胞導致細胞因子產生異常，其特征是TGF-B和IFN-Y過量，隨后增強HLA-G/KIR2DL4信號傳導。此外，這些細胞因子通過上調腫瘤細胞上的PD-L1和NK細胞上的PD-1來降低NK細胞的細胞毒性。通過KIR2DL4阻斷HLA-G信號改善了her2陽性乳腺癌對曲妥珠單抗治療的體內易感性。

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這些發(fā)現(xiàn)為乳腺癌曲妥珠單抗耐藥機制提供了新的見解，突出了HLA-G/KIR2DL4信號通路在ADCC調節(jié)中的作用，以及細胞因子依賴的與PD-L1/PD-1免疫檢查點的相互作用。

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