撰文?|?顧舒晨

生命的起源一直是科學(xué)界爭(zhēng)論不休的問(wèn)題，從古至今，世界各地都有著不同的傳說(shuō)，如西方的創(chuàng)世說(shuō)，中國(guó)的盤古開天地說(shuō)等等。直到19世紀(jì)，伴隨著達(dá)爾文《物種起源》一書的問(wèn)世，生物科學(xué)發(fā)生了前所未有的大變革，為人類揭示生命起源這一千古之謎帶來(lái)了一絲曙光。在達(dá)爾文的理論中，地球生命的演化，特別是從化學(xué)過(guò)程到生物過(guò)程的演化，一直是他孜孜以求的重要問(wèn)題，而其中構(gòu)成生命的遺傳物質(zhì)的出現(xiàn)是最令人難以捉摸的。

“RNA世界”的提出

現(xiàn)如今，我們已經(jīng)知道構(gòu)成生命的最重要的物質(zhì)包括DNA、RNA和蛋白質(zhì)，它們之間構(gòu)成了極其復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。今天，所有已知的生物都使用同樣的遺傳分子“核酸”來(lái)存儲(chǔ)信息，在所有的生命體內(nèi)都有兩種核酸：DNA（脫氧核糖核酸）和RNA（核糖核酸）。DNA負(fù)責(zé)編碼基因中的遺傳信息，并由DNA轉(zhuǎn)錄生成RNA，遺傳基因最終通過(guò)RNA翻譯成為蛋白質(zhì)。作為細(xì)胞最重要的組成成分，蛋白質(zhì)最終執(zhí)行絕大多數(shù)分子功能，比如協(xié)助DNA到RNA和RNA到蛋白質(zhì)這兩個(gè)流程的轉(zhuǎn)化，這一過(guò)程就是生物學(xué)上著名的“中心法則”[1]。從某種意義上說(shuō)，40億年來(lái)生命史就是這三種物質(zhì)跳的一場(chǎng)漫長(zhǎng)的華爾茲，但我們并不知道這場(chǎng)華爾茲是如何邁出的第一步的。雖然這些遺傳信息在如今的生化機(jī)制上始于DNA，但在進(jìn)化史上最早存在的是哪種物質(zhì)卻并不清楚。

圖1：中心法則
最初人們將注意力集中在DNA和蛋白質(zhì)上，因?yàn)榍罢呤沁z傳信息的起點(diǎn)，而蛋白質(zhì)是生命活動(dòng)中最重要的功能物質(zhì)，但最終這兩種討論都陷入了兩難。正如中心法則（圖1）顯示的那樣，看起來(lái)起點(diǎn)應(yīng)該是DNA，由DNA向蛋白質(zhì)流動(dòng)，按照這樣的理論，DNA應(yīng)該出現(xiàn)在蛋白質(zhì)之前。但是，問(wèn)題并沒有這么簡(jiǎn)單，DNA需要自我復(fù)制才能保證生命在40億年的歲月中延綿不絕，而這個(gè)過(guò)程單靠DNA自己是無(wú)法完成的，它需要經(jīng)過(guò)特定的酶才能完成復(fù)制，這些酶統(tǒng)統(tǒng)都是蛋白質(zhì)。因此，在生命起源的討論中，DNA和蛋白質(zhì)的起源問(wèn)題就變成了分子生物學(xué)版本的“先有雞還是先有蛋”。（編者注：類似的問(wèn)題在線粒體的起源上也存在，參見《線粒體起源之謎：真核細(xì)胞的能量工廠，究竟是如何建成的？》）
當(dāng)然在生命產(chǎn)生之初不可能一下子擁有這整套精密的機(jī)制，更可能是某個(gè)更加簡(jiǎn)易且能行使所有功能的版本。上世紀(jì)70年代，美國(guó)科羅拉多大學(xué)的科學(xué)家Thomas Cech在研究真核細(xì)胞的“RNA剪接”現(xiàn)象時(shí)，發(fā)現(xiàn)RNA分子在不需要蛋白的情況下就能自我催化剪接[2]。首次證明了RNA分子并不只是一個(gè)被動(dòng)的遺傳信息載體，它們也可以有蛋白的催化功能，并能參與細(xì)胞的反應(yīng)。隨后，美國(guó)耶魯大學(xué)的科學(xué)家Sidney Altman發(fā)現(xiàn)大腸桿菌的核糖核酸酶P的RNA部分也具有全酶的催化活性[3]。這兩項(xiàng)發(fā)現(xiàn)都顛覆了所有酶都是蛋白質(zhì)的傳統(tǒng)概念，也讓他們共享了1989年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
這些發(fā)現(xiàn)向大家展示了RNA的能力，既能頂替DNA編碼遺傳信息，還可以有蛋白的酶催化功能，也就是說(shuō)，RNA可肩負(fù)儲(chǔ)存遺傳信息和催化反應(yīng)兩大重任。這意味著RNA分子可能拋開DNA和蛋白質(zhì)，獨(dú)霸天下。這一發(fā)現(xiàn)讓另一位諾獎(jiǎng)得主Walter Gilbert在Nature雜志上高調(diào)提出“RNA世界”（The RNA World）的論點(diǎn)[4]。“RNA世界”學(xué)說(shuō)認(rèn)為：生命最初可能是以RNA的形式出現(xiàn)，隨著環(huán)境的改變，進(jìn)化出現(xiàn)了如今的DNA和蛋白質(zhì)。最初的RNA具有與如今DNA分子一樣的儲(chǔ)存遺傳信息的功能，同時(shí)也擁有如蛋白酶一樣的催化功能，為早期的細(xì)胞或者生命運(yùn)動(dòng)提供了一切所需的前提條件。
原始核糖體存在嗎？

“RNA世界”指明了生命起源的奧秘嗎？非也，該學(xué)說(shuō)仍然存在很多問(wèn)題，比如單憑RNA自己如何產(chǎn)生蛋白質(zhì)就難以解釋。在細(xì)胞中,蛋白質(zhì)的產(chǎn)生是遺傳物質(zhì)從DNA轉(zhuǎn)錄到mRNA（信使核糖核酸）上，再根據(jù)mRNA中的堿基排列順序轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍踪|(zhì)或多肽（可以看作迷你蛋白），而這一過(guò)程需要在細(xì)胞中的“核糖體”這一細(xì)胞器中完成。因此，要生產(chǎn)蛋白就必須先有核糖體。于是有科學(xué)家提出在生命起源階段，當(dāng)RNA演化出能合成蛋白質(zhì)的能力時(shí)應(yīng)該存在一種“原始核糖體”（protoribosome），這種原始核糖體甚至就是“元生命”了。那么這種元生命的原始核糖體到底是否存在，就成了這個(gè)科學(xué)假說(shuō)中非常重要的論據(jù)，支持者要么在自然界中尋找到，要么在實(shí)驗(yàn)室中制造出這個(gè)元生命。最近在實(shí)驗(yàn)室制造元生命的研究獲得了重要進(jìn)展。2022年2月，來(lái)自以色列魏茨曼科學(xué)研究所的Yonath團(tuán)隊(duì)于Nucleic Acids Research發(fā)表論文，他們?cè)趯?shí)驗(yàn)室中重建了原始核糖體，并重現(xiàn)了它合成蛋白的過(guò)程[6]。
2000年，科學(xué)家們就發(fā)布了完整核糖體的精確結(jié)構(gòu)，這一成就為他們贏得了2009年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)，其中就包括Ada Yonath。2000年Yonath團(tuán)隊(duì)鑒定出了核糖體的結(jié)構(gòu)，它由蛋白質(zhì)和RNA組成，并被排列成兩個(gè)不同大小的亞基[5]。雖然這些素材來(lái)自極端微生物細(xì)菌，但隨著其他生物體的核糖體結(jié)構(gòu)被發(fā)表，他們注意到了一些核糖體結(jié)構(gòu)的規(guī)律：在大亞基的核心深處均存在一個(gè)半對(duì)稱的結(jié)構(gòu)，這一區(qū)域包含一個(gè)由核糖體RNA組成的口袋狀結(jié)構(gòu)，被稱為肽基轉(zhuǎn)移酶中心（peptidyl transferase center，PTC）。在mRNA翻譯成蛋白質(zhì)的這一過(guò)程中，氨基酸將被放置在PTC中進(jìn)行兩兩鏈接?？梢哉f(shuō)，是PTC為氨基酸鏈接在一起創(chuàng)造了條件。通過(guò)觀察不同物種的PTC，他們發(fā)現(xiàn)盡管該結(jié)構(gòu)的核苷酸序列因物種而異，但每個(gè)PTC的形狀都是相同的。Ada Yonath 和她的團(tuán)隊(duì)猜測(cè)PTC的這個(gè)半對(duì)稱區(qū)域很可能就是核糖體最原始的結(jié)構(gòu)，現(xiàn)在的核糖體很可能就是從這個(gè)結(jié)構(gòu)進(jìn)化而來(lái)，也正因?yàn)檫@樣的猜測(cè)讓他們首次提出了“原始核糖體”的概念和設(shè)想。

圖2：原始核糖體的3D結(jié)構(gòu)[6]
通過(guò)對(duì)PTC的對(duì)稱性的深入分析，他們發(fā)現(xiàn)這是一對(duì)形狀類似的RNA，它們以不可思議的精度形成了一個(gè)半對(duì)稱的漏斗狀口袋結(jié)構(gòu)，在翻譯過(guò)程中，帶有氨基酸的tRNA（轉(zhuǎn)運(yùn)核糖核酸）會(huì)帶著氨基酸伸進(jìn)漏斗，在漏斗的中心當(dāng)氨基酸靠的足夠近時(shí)，它們將鏈接在一起形成肽鍵。于是，他們提出了一個(gè)在早期地球上可能出現(xiàn)的“原始核糖體”模型，這個(gè)原始核糖體只需要兩個(gè)形狀類似的L形RNA，分別由60和61個(gè)核苷酸組成（圖2）。他們猜測(cè)在這樣的原始核糖體中，由RNA形成的口袋狀結(jié)構(gòu)可以將氨基酸鏈接在一起形成小肽段[6]。但在Yonath和她的團(tuán)隊(duì)首次提出這一猜想的時(shí)候，并沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明這樣一個(gè)結(jié)構(gòu)能夠真實(shí)存在并能像大家設(shè)想的那樣工作。
為了證明這個(gè)猜想，Yonath和她的團(tuán)隊(duì)必須要在實(shí)驗(yàn)室里重復(fù)這一過(guò)程或重建這種結(jié)構(gòu)。而實(shí)驗(yàn)的第一步就是要構(gòu)建這種理論上的原始核糖體。通過(guò)對(duì)現(xiàn)代核糖體的分析，他們花了很長(zhǎng)時(shí)間，從現(xiàn)在的核糖體上剝離掉任何看起來(lái)與原始核糖體無(wú)關(guān)的東西，只留下足夠的RNA來(lái)創(chuàng)建形成PTC核心的半對(duì)稱的口袋結(jié)構(gòu)。實(shí)驗(yàn)的第二步就是證明這種假定的原始核糖體可以吸收兩種氨基酸并將它們鏈接在一起形成多肽。但這一過(guò)程并不容易，原始核糖體即便能起作用，但可能因?yàn)闆]有蛋白酶參與，導(dǎo)致效率非常低，能夠產(chǎn)生的多肽很少，以至于研究人員將很難檢測(cè)到。因此該項(xiàng)目也在不同研究人員手中接力，花了超過(guò)15年的時(shí)間才最終確定“原始核糖體”能夠鏈接兩個(gè)氨基酸形成多肽[6]。
當(dāng)然這樣一個(gè)“諾獎(jiǎng)級(jí)問(wèn)題”一定也吸引了無(wú)數(shù)科學(xué)家的關(guān)注，Yonath團(tuán)隊(duì)并不是唯一一個(gè)追蹤“原始核糖體”的團(tuán)隊(duì)。日本的田村教授（Koji Tamura）也受到PTC半對(duì)稱核心口袋的啟發(fā)，他的團(tuán)隊(duì)成功地創(chuàng)建了一個(gè)類似的功能性原始核糖體[7]，同樣驗(yàn)證了Yonath提出的“原始核糖體”假設(shè)。這兩項(xiàng)工作現(xiàn)在不僅為生命起源研究填補(bǔ)了更多細(xì)節(jié)，也為分子生物學(xué)研究打開了大門。
現(xiàn)在，很多研究人員正在研究原始核糖體或類似的東西，作為開發(fā)新型分子生物研究的工具。因?yàn)橛泻颂求w就能夠合成蛋白。這種核糖體不受氨基酸限制，可以制造新的生物蛋白，或者新的生物分子，比如右旋氨基酸（目前構(gòu)成生命的氨基酸都是左旋）。而且這種合成方式可以更便宜、更環(huán)保。
生命起源的多重問(wèn)題

當(dāng)然，生命的起源也可能沒有這么簡(jiǎn)單。有學(xué)者認(rèn)為原始核糖體只是核糖體起源的一種猜測(cè)，兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室的原始核糖體結(jié)構(gòu)都與現(xiàn)代的PTC結(jié)構(gòu)完全相同，而我們對(duì)核糖體的進(jìn)化還并不了解。這一結(jié)果只是證明了PTC結(jié)構(gòu)有合成蛋白的能力，但不足以證明今天的核糖體就是從PTC結(jié)構(gòu)的原始核糖體演化而來(lái)。其他一些學(xué)者也指出，多肽可能還以其他方式出現(xiàn)在早期地球上。例如，氨基酸加上α-羥基酸（包括乳酸和檸檬酸的一組）可能在早期地球涼爽、潮濕和炎熱、干燥的氣候循環(huán)條件下形成多肽，并且這一過(guò)程并不需要RNA參與[8]。2022年，另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)使用RNA堿基（盡管不是現(xiàn)代RNA代碼中使用的A，C，G和U堿基）將肽鏈接在一起[9]。這一結(jié)果也說(shuō)明氨基酸的鏈接也可能發(fā)生在沒有核糖體的“RNA世界”中。這些蛋白生產(chǎn)的方式與大自然現(xiàn)在在RNA中制造蛋白的方式毫無(wú)相似之處。
多年來(lái)，科學(xué)家們一直在探索承擔(dān)“生命起點(diǎn)”這一偉大使命的物質(zhì)是一種什么形式，但關(guān)于生命起源還有很多研究要做。比如，我們需要弄清楚RNA是如何獲得自我復(fù)制能力的；還需要發(fā)現(xiàn)早期核糖體如何識(shí)別原始mRNA編碼的特定肽。這些過(guò)程，加上合成肽的能力，將為生命起源提供更多的可能。
四十億年前古地球的“原始湯”隨周遭環(huán)境變化發(fā)生了一系列化學(xué)反應(yīng)，最終產(chǎn)生了某種成為如今絢爛多彩的億萬(wàn)生命起點(diǎn)的物質(zhì)，它究竟是如何出現(xiàn)并逐漸演化的，或許這會(huì)一直是人類探索的目標(biāo)，并以此激勵(lì)一代又一代好奇的我們。

參考文獻(xiàn)

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