間充質(zhì)干細胞(MSCs)是一類高度異質(zhì)性的細胞，可從骨髓、脂肪組織、臍帶和胎盤中分離，最初由Friedenstein于1974年發(fā)現(xiàn)。

近二十年來，人們發(fā)現(xiàn)外源性間充質(zhì)干細胞對許多疾病(例如心肌梗塞、肝硬化、肢體缺血和脊髓損傷)具有治療作用，并且在很多國家已經(jīng)有了間充質(zhì)干細胞成藥上市，從而讓業(yè)界對間充質(zhì)干細胞的治療建立了信心。

由于間充質(zhì)干細胞缺乏MHC II分子表達和非常低的MHC I水平，因此被認(rèn)為是免疫豁免的，此外，間充質(zhì)干細胞中無法檢測到免疫系統(tǒng)的刺激分子如CD86、CD40或CD40L等，因此不被反應(yīng)性T細胞識別。更重要的是，間充質(zhì)干細胞現(xiàn)在被廣泛描述為強免疫調(diào)節(jié)劑，已被證明對包括T細胞、B細胞和NK細胞在內(nèi)的幾種免疫細胞具有抗增殖作用。
我們知道間充質(zhì)干細胞治療機制主要是通過免疫調(diào)節(jié)和旁分泌機制發(fā)揮作用，然而，間充質(zhì)干細胞很容易聚集成團，有形成血栓的可能，以及作為異物引起細胞自身的急性或慢性免疫原性。
雖然眾多基礎(chǔ)和動物實驗告訴我們間充質(zhì)干細胞是安全的，不過臨床實驗的數(shù)據(jù)才具有說服力。所以對于間充質(zhì)干細胞這樣一種活的細胞，在不同疾病不同人群不同劑量不同給藥方式下，是否都具備安全性呢？我們依然需要更多的文獻學(xué)習(xí)和思考。
最新的一篇發(fā)表在《Stem Cell Research&Therapy》的薈萃分析，回顧了過去15年的間充質(zhì)干細胞臨床試驗，確定了間充質(zhì)干細胞給藥相關(guān)的所有治療相關(guān)不良事件，并探討間充質(zhì)干細胞在臨床應(yīng)用中的安全性，同時提示了我們一些新的視角。

該薈萃分析通過搜索PubMed、EMBASE、Web of Science、Scopus和Cochrane圖書館數(shù)據(jù)庫中關(guān)于間充質(zhì)干細胞安全性文章(從開始到2021年3月1日)。共找到約2078篇文章。通過瀏覽標(biāo)題和摘要共排除1898篇無關(guān)文章，118篇文章因意外結(jié)果和干預(yù)措施被排除。最后，62項臨床試驗被納入分析(圖一)。
所有研究中只有2項研究是前瞻性的非隨機試驗，其余的是隨機對照試驗(RCT),范圍從臨床試驗1/2期到3期。
其中臨床試驗數(shù)量亞洲排名第一，研究數(shù)量最多。其次是北美和歐洲。
這些研究中使用的間充質(zhì)干細胞主要分離自骨髓、脂肪組織和臍帶。注射劑量范圍為4×107到1.2×109細胞。隨訪時間從6個月到2年。

? ? ?所有研究的匯總分析

總共有62項包含不同特征人群的臨床試驗被納入分析(圖2A)。
其中總共報告了MSC治療期間出現(xiàn)的17起不良事件，其中9起事件(死亡、感染、腹瀉、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心律失常、蕁麻疹/皮炎、血管疾病、發(fā)熱、給藥部位不良事件)被歸類為重大事件，8起事件(貧血、便秘、代謝紊亂、疲勞、惡心、癲癇發(fā)作、失眠和嘔吐)被歸類為次要事件。
我們發(fā)現(xiàn)MSC給藥與主要不良事件沒有密切關(guān)系，如血管疾病，蕁麻疹/皮炎，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，腹瀉，死亡或感染。
我們的分析表明，MSC治療可能會引起患者48小時內(nèi)可能出現(xiàn)短暫發(fā)熱。同時，MSC注射也可能在給藥部位引起不良事件。

關(guān)于其他輕微不良事件(圖2B)，間充質(zhì)干細胞可能與失眠相關(guān)，便秘和疲勞相關(guān)。而與貧血、代謝和營養(yǎng)障礙、惡心、癲癇發(fā)作和嘔吐則無關(guān)。

? ? ?所有研究的亞組分析

隨后，通過提取了影響主要不良事件的潛在因素，包括給藥(方法)、年齡、文章的方法(分析)、細胞類型、人群(疾病)、性別比例、位置、研究階段和發(fā)表日期(年份)(圖3A)。我們發(fā)現(xiàn)，死亡、感染和腹瀉都不是MSC治療的治療相關(guān)不良事件。

在輕微不良事件方面，五種不良事件包括貧血、便秘、代謝和營養(yǎng)障礙以及惡心(圖3B)與MSC治療無關(guān)。
盡管匯總分析證明無顯著的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病(頭痛和頭暈)，但是脂肪MSCs 、胎盤MSCs和臍帶MSCs 更容易引起頭痛和頭暈。
同時，患有退行性關(guān)節(jié)疾病和消化系統(tǒng)疾病的人群在接受MSC治療時可能會出現(xiàn)頭痛和頭暈癥狀。僅用PP分析法（Per-protocol效力分析）分析數(shù)據(jù)時，蕁麻疹發(fā)生率顯著增加。
有趣的是，研究發(fā)現(xiàn)年齡< 60歲的人群在MSC治療后往往有短暫性貧血(p= 0.07)。

? ?高質(zhì)量研究的匯總分析

作者在淘汰一些低質(zhì)量臨床試驗文章后，只剩下7個主要不良事件和1個次要不良事件(圖4)，發(fā)現(xiàn)僅僅短暫發(fā)熱和MSC回輸有關(guān)。

該文中有一些新的亮點，譬如作者分析了不同亞人群中的每個不良事件，以確定不良事件是如何確定的。結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、性別比例、地點、年份、分析、疾病、研究階段、細胞類型和給藥方法是影響最終不良事件的主要因素。以發(fā)熱這一明確的不良事件為例：

• 老年人并未受到MSC給藥的影響，這可能是因為機體對MSC引發(fā)的急性炎癥反應(yīng)遲鈍；

• 女性因為體內(nèi)雌激素水平原因更容易患短暫性發(fā)熱；

• 北美人群比其他地區(qū)人群更少出現(xiàn)短暫發(fā)熱，作者認(rèn)為這可能有種族差異。（我們認(rèn)為也不排除MSC生產(chǎn)工藝的問題，包括內(nèi)毒素超標(biāo)、DMSO和胎牛血清殘留問題）。
  

? ? ? ? 其他安全性研究

人們對間充質(zhì)干細胞安全性的研究很早就開始了，早在2012年，Lalu等首次報道了不良事件和MSC給藥之間的關(guān)系，不過當(dāng)時的臨床研究還相對過少（36項目研究納入調(diào)查），未探究MSC給藥與輸注毒性、器官系統(tǒng)并發(fā)癥、感染和死亡的關(guān)聯(lián)。

該研究納入了2011年6月前MEDLINE、EMBASE和Cochrane對照試驗數(shù)據(jù)。確定了在成人人群或成人和兒童混合人群中使用血管內(nèi)(靜脈內(nèi)或動脈內(nèi))遞送MSCs的前瞻性臨床試驗。主要轉(zhuǎn)歸不良事件根據(jù)即時事件(急性輸注毒性、發(fā)熱)、器官系統(tǒng)并發(fā)癥、感染和長期不良事件(死亡、惡性腫瘤)進行分組。共審查了2347篇引文，36項研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)。共有1012名臨床癥狀為缺血性中風(fēng)、克羅恩病、心肌病、心肌梗死、移植物抗宿主病的參與者和健康志愿者納入研究。八項研究是隨機對照試驗(RCT),招募了321名參與者。RCT的薈萃分析未發(fā)現(xiàn)急性輸注毒性、器官系統(tǒng)并發(fā)癥、感染、死亡或惡性腫瘤之間的關(guān)聯(lián)。間充質(zhì)干細胞和短暫發(fā)熱之間有顯著的相關(guān)性。
同樣的，柳葉刀旗下雜志《Eclinical Medicine》的一篇臨床總結(jié)文章，調(diào)查了從2012年到2019年的55項間充質(zhì)干細胞臨床隨機試驗，納入2696例病人，研究中的疾病包括有心血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、腎臟疾病、肝臟疾病、呼吸系統(tǒng)疾病、內(nèi)分泌疾病、血液/腫瘤惡性腫瘤、免疫缺陷或炎癥狀態(tài)等。細胞來源包括骨髓、臍帶、脂肪等。證實MSC治療與無發(fā)熱的急性輸注毒性、感染或惡性腫瘤的發(fā)展之間沒有任何聯(lián)系，也沒有發(fā)現(xiàn)MSC治療與血栓的發(fā)展之間的聯(lián)系。

總之，現(xiàn)已完成的多項臨床研究證實MSC給藥與短暫發(fā)熱和給藥部位不良事件有很強的相關(guān)性，與其他不良反應(yīng)無關(guān)。

? ? ? 未來的安全性調(diào)查

那么未來我們還要做間充質(zhì)干細胞的安全性研究嗎？答案是肯定的。
我們認(rèn)為目前的研究依然還有需要完善的地方。首先，由于研究數(shù)量有限，很難區(qū)分一個不良事件是否與具體疾病或具體給藥方式相關(guān)；第二，由于缺乏劑量依賴性試驗，我們不知道細胞劑量是否與這些不良事件密切相關(guān)。第三，因為每個機構(gòu)的間充質(zhì)干細胞的工藝流程均有所差異，這些差異會在多大程度上影響到臨床安全性，我們目前尚不清楚。
基于此，我們認(rèn)為間充質(zhì)干細胞的安全性應(yīng)該在未來得到更多的研究。

參考資料：

1.Wang, Y., Yi, H. & Song, Y. The safety of MSC therapy over the past 15 years: a meta-analysis. Stem Cell Res Ther 12, 545 (2021)

2.Lalu MM, McIntyre L, Pugliese C, Fergusson D, Winston BW, Marshall JC, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS ONE. 2012;7(10):e47559.

3.Shah K, Shah N, Ghassemi F, Ly C, George T, Lutz C, Sumer H. Alloreactivity of Allogeneic Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Other Cellular Therapies: A Concise Review. Stem Cells Int. 2022 Mar 9;2022:9589600.

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