藥物化學章節(jié)復習重要知識點 脂水分配系數(shù)P及其對生物活性的影響。如何理解藥物的化學結(jié)構(gòu)決定其生物活性。 脂水分配系數(shù)P是化合物在有機相和水相中分配達到平衡時的濃度之比值，即P=Co/Cw，常用logP表示，logP=log（Co/Cw）。logP是構(gòu)成整個分子的所有官能團的親水性和疏水性的總和，分子中的每一個取代基對分子整體的親水性和疏水性都有影響，即logP=Σπ，P值越大，則藥物親脂性越高，一般來說，脂水分配系數(shù)應(yīng)在一個適當?shù)姆秶?，才能顯示最好的藥效。易于穿過血腦屏障的適宜的分配系數(shù)logP為2左右。 ②藥物的化學結(jié)構(gòu)決定了它的理化性質(zhì)并直接影響藥物分子在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄。 何為生物電子等排體理論，并根據(jù)經(jīng)典電子等排體，寫出鹵素F的一些電子等排體。 生物電子等排體 （用來描述具有相同類型生物活性的電子等排體）：生物電子等排體是具有相似的分子形狀和體積、相似的電荷分布，并由此表現(xiàn)出相似的物理性質(zhì)（如疏水性），對同一靶標產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性的分子或基團。 -F -OH -NH2 -CH3 -SH 談?wù)勀銓、II相藥物代謝的認識及兩者之間的關(guān)系。 第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化：是指對藥物分子進行官能團化的反應(yīng)，主要發(fā)生在藥物分子的官能團上，或分子結(jié)構(gòu)中活性較高、位阻較小的部位，包括引入新的官能團及改變原有的官能團。 第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化：又稱結(jié)合反應(yīng)，是在酶的催化下將內(nèi)源性的極性小分子如（葡萄糖、硫酸、氨基酸、谷胱苷肽）等結(jié)合到藥物分子中或第Ⅰ相的藥物代謝產(chǎn)物中。 兩者的聯(lián)系：結(jié)合反應(yīng)分兩步進行，首先是內(nèi)源性的小分子物質(zhì)被活化，變成活性形式，然后經(jīng)轉(zhuǎn)移酶的催化與藥物或藥物在第Ⅰ相的代謝產(chǎn)物結(jié)合，形成代謝結(jié)合物。藥物或其代謝物中被結(jié)合的基團通常是羥基、氨基、羧基、雜環(huán)氮原子及巰基。對于有多個可結(jié)合基團的化合物，可進行多種不同的結(jié)合反應(yīng)。 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥物分類：按照藥理作用不同，分為四大類，擬膽堿藥、抗膽堿藥、擬腎上腺素藥、抗腎上腺素藥。 擬膽堿藥：分為膽堿受體激動劑，乙酰膽堿酯酶抑制劑兩類 膽堿受體激動劑（氯醋甲膽堿，氯貝膽堿，西維美林） 乙酰膽堿酯酶抑制劑（毒扁豆堿，溴新斯的明） 抗膽堿藥：分為兩類①M受體拮抗劑（阿托品，東莨菪堿，山莨菪堿，樟柳堿） ②N受體拮抗劑（泮庫溴銨，維庫溴銨，羅庫溴銨） 擬腎上腺素藥：麻黃堿，沙丁胺醇，沙甲胺醇，沙美特羅，維蘭特羅 在循環(huán)系統(tǒng)中，腎上腺素β1和β2受體的分布情況及β受體拮抗劑的分類。 β1受體和β2受體。前者存在于心臟，后者存在于血管和支氣管平滑肌。進一步研究還發(fā)現(xiàn)同一器官可同時存在β1和β2亞型，如心房以β1為主，同時有1/4的β2受體，在人的肺組織中，β1和β2受體的比為3：7?？蓪ⅵ率荏w拮抗劑分為非選擇性β受體拮抗劑、選擇性β1受體拮抗劑、非典型的β受體拮抗劑三種類型 闡述血壓調(diào)控機制？臨床治療高血壓藥物的主要類型并列舉代表性藥物。 肝臟分泌的血管緊張素原為一種糖蛋白，經(jīng)腎小球旁細胞分泌的腎素作用后，由453個氨基酸組成的血管緊張素原裂解釋放出10個氨基酸的多肽血管緊張素I（AngI）是一個無活性的多肽，但經(jīng)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）酶解，得八肽的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），AngⅡ除具有強烈的收縮外周小動脈作用后，還有促進腎上腺皮質(zhì)激素合成和分泌醛固酮作用，引發(fā)進一步重吸收鈉離子和水，增加了血容量，結(jié)果從兩方面導致血壓上升 若ACE受到抑制，則AngⅡ合成受阻，內(nèi)源性AngⅡ減少，導致血管舒張，血壓下降，AngⅡ可以視為AngⅡ受體的配體。而AngⅡ受體阻滯劑，則可阻滯AngⅡ的生理作用，同樣可使血管擴張 血壓下降。故血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）和AngⅡ受體拮抗劑均能有效降血壓。 藥物 ACEI ：卡托普利，阿拉普利，賴諾普利，依那普利 AngⅡ拮抗劑：氯沙坦，奧美沙坦，坎地沙坦 NO供體藥物的特點，供體藥物名稱 NO供體藥物在體內(nèi)釋放出外源性NO分子，是臨床上治療心絞痛（缺血，缺氧）的主要藥物 特點（作用）：①NO作用的廣泛性，在心血管 免疫 神經(jīng)等系統(tǒng)具有重要的生理功能。②NO是體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的第一個氣體信使分子，對今后其他信使的發(fā)現(xiàn)有重大啟示作用。③NO調(diào)控劑在新藥研究方面有潛在價值，NO的研究不僅具有重大理論意義還有廣闊應(yīng)用前景。 藥物 分為硝酸類和非硝酸類 硝酸脂類：硝酸甘油 丁四硝酯 非硝酸脂類：硝普鈉 嗎多明 強心藥 強心苷類--地高辛 地高辛主要通過抑制心肌細胞膜上Na+/K+-ATP酶活性，使Na+-K+交換減少，由于Na+不能主動泵出膜外，使膜內(nèi)Na+增多，興奮Na+-Ca+交換系統(tǒng)，促使Na+外流，Ca+內(nèi)流，膜內(nèi)Ca+增加，產(chǎn)生正性肌力作用，同時與Na+/K+-ATP酶結(jié)合后，改變了酶的結(jié)構(gòu)及其脂質(zhì)部分磷脂酰絲氨酸的結(jié)構(gòu)，使其在心肌細胞除極時釋放更多的Ca+。本品臨床上主要用于各種充血性心力衰竭，心房顫動及心律不齊。 臨床上使用強心苷類最大的問題是安全范圍小，有效劑量與中毒劑量接近。為了克服其缺點，除加強臨床血藥濃度檢測外，也合成了數(shù)千種該類化合物，結(jié)果在療效與毒性分離方面，仍不理想，目前臨床用的仍以天然強心苷類為主。 6、何為生物烷化劑？試述其代表性藥物氮芥類的分類、結(jié)構(gòu)特點及其作用機制。 生物烷化劑也稱烷化劑，是抗腫瘤藥物中使用最早，也很重要的一類藥物。這類藥物在體內(nèi)能形成缺電子活潑中間體或其他具有活潑親電性基團的化合物，進而與生物大分子（如DNA，RNA或某些重要的酶類）中富電子基團（如氨基，巰基，羥基）進行親電反應(yīng)，形成共價結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂。 氮芥類化合物的結(jié)構(gòu)可以分為兩大部分，烷基化部分和載體部分。烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用于改善該類藥物在體內(nèi)的吸收，分布等藥代動力學性質(zhì)，提高藥物的選擇性和活性，降低藥物毒性。 根據(jù)結(jié)構(gòu)差別，氮芥類藥物可分為脂肪氮芥，芳香氮芥和雜環(huán)氮芥。 順鉑抗腫瘤細胞的作用機制及臨床應(yīng)用。 使腫瘤細胞DNA停止復制，阻礙細胞的分裂。進入體內(nèi)后，順鉑可擴散通過細胞膜，在CI-濃度較高的條件下較穩(wěn)定，進入細胞后，由于細胞CI-濃度低，藥物水解為陽離子的水合物，再解離生成羥基配合物。羥基配合物和水合物比較活潑，在體內(nèi)與DNA單鏈內(nèi)的兩個堿基間形成封閉的螯合環(huán)，這種螯合的形成破壞了兩條多聚核苷酸上嘌呤基和胞嘧啶之間的氫鍵，擾亂了DNA的正常雙螺旋結(jié)構(gòu)，使其局部變性失活而喪失復制能力。 順鉑臨床用于治療膀胱癌、前列腺癌、肺癌、頭頸部癌、乳腺癌、惡性淋巴癌和白血病等。目前已被公認為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物。與甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺等有協(xié)同作用，無交叉耐藥性，并有免疫抑制作用。但該藥物水溶性差，且僅能注射給藥，緩解期短，并伴有嚴重的腎、胃腸道毒性、耳毒性及神經(jīng)毒性，長期使用會產(chǎn)生耐藥性。 胃酸的過量分泌是引起消化性潰瘍的主要原因，臨床上使用的抗?jié)兯幹饕峭ㄟ^抑制損傷因子和增強保護因子，何為損傷因子和保護因子。 保護因子包括胃黏液細胞分泌的黏液，HCO3-和前列腺素 損傷因子包括胃酸，胃蛋白酶和幽門螺桿菌。 胃酸的過量分泌是引起消化道潰瘍的主要原因，胃壁細胞的分泌過程與組胺H2受體、乙酰膽堿M受體和胃泌素受體有關(guān)。試述組胺、乙酰膽堿或胃泌素刺激相應(yīng)受體時胃酸的形成過程，并舉例說明臨床典型抑酸藥的分類及其作用機制。 刺激相應(yīng)受體時，產(chǎn)生受體激動作用。胃泌素受體和乙酰膽堿受體激動引起Ca2+增加，H2受體激動使腺苷酸環(huán)化酶增加，從而增加cAMP的量。經(jīng)Ca2+和cAMP介導，刺激由細胞內(nèi) 向細胞頂端傳遞，在刺激下細胞內(nèi)的管狀泡與頂端膜內(nèi)陷形成的分泌性微管融合，原位于管狀泡處的胃質(zhì)子泵即H+/K+-ATP酶移至分泌性微管，將氫離子從胞質(zhì)泵向胃腔，與從胃腔進入胞漿的鉀離子交換，氫離子與頂膜轉(zhuǎn)運至胃腔的氯離子形成胃酸的主要成分--鹽酸。 抑制胃酸分泌的藥物可分為受體拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑。 ①受體拮抗劑包括M受體拮抗劑，（如哌侖西平，替侖西平）H2受體拮抗劑（如西咪替?。┪该谒厥荏w拮抗劑（如丙谷胺），由于組胺刺激增加cAMP的作用比由乙酰膽堿和胃泌素刺激增加鈣離子的作用大的多，故組胺H2受體拮抗劑抑制胃酸生成的作用遠大于M受體拮抗劑和胃酸受體拮抗劑。 ②質(zhì)子泵抑制劑如奧美拉唑，作用于胃酸分泌的最后一步，可以完全阻斷任何刺激引起的胃酸分泌。 舉例說明解熱鎮(zhèn)痛藥的作用機制及代謝機制。 該類藥物在治療劑量內(nèi)對正常體溫沒有影響，并且能夠提高痛覺的閾值，使痛覺神經(jīng)對疼痛的感覺變得遲鈍，因此該類藥物在降溫的同時，通常也有止痛效果。解熱鎮(zhèn)痛藥的作用位點在下丘腦的熱量控制中心，通過抑制環(huán)氧合酶的活性而減少前列腺素的合成和花生四烯酸的轉(zhuǎn)化，對牙痛，頭痛等慢性鈍痛有良好作用，對創(chuàng)傷性劇痛和內(nèi)臟痛無效。 β-內(nèi)酰胺類抗生素的分類、作用機制并畫出母核結(jié)構(gòu)。（翻書） 書p305 分為青霉素類，頭孢菌素類，非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺類抗生素。

12、從頭孢菌素類藥物的構(gòu)效關(guān)系出發(fā)，以其母核結(jié)構(gòu)為例，標記出可進行結(jié)構(gòu)改造的四處位置，并闡明結(jié)構(gòu)改造位置對應(yīng)的藥理學貢獻。 書p317 318 （Ⅰ）7-酰胺基部分，是抗菌譜的決定性基因 （Ⅱ）7-a氫原子 ，能影響對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性 （Ⅲ）環(huán)中的硫原子，對抗菌效力有影響 （Ⅳ）3-位取代基，能影響抗生素效力和藥物動力學的性質(zhì) 13 根據(jù)喹諾酮藥物的結(jié)構(gòu)特點，試述喹諾酮類藥物的抗菌機制及通常的毒性。 作用機制：抑制細菌DNA的螺旋酶和拓撲異構(gòu)酶Ⅳ，DNA螺旋酶對于細菌的復制，轉(zhuǎn)錄和修復起決定性作用，而拓撲異構(gòu)酶Ⅳ則是在細菌壁的分裂中，對細菌染色體的分裂起關(guān)鍵作用。喹諾酮類藥物通過抑制上述兩種酶，使細菌處于一種超螺旋狀態(tài)，從而防止細菌的復制 通常的毒性：①喹諾酮類藥物結(jié)構(gòu)中3，4位分別為羧基和酮羰基，極易和金屬離子如鈣，鎂，鐵，鋅等形成螯合物，不僅降低了藥物抗菌活性，同時也使體內(nèi)的金屬離子流失，可能引起缺鈣，貧血，缺鋅等副作用。②光毒性③藥物相互反應(yīng) ④少數(shù)藥物中有中樞滲透性，增加毒性、胃腸道反應(yīng)和心臟毒性。 糖尿病的臨床分類、相應(yīng)的典型治療藥物及其作用機制。p385 分為胰島素依賴型糖尿病和非胰島素依賴型糖尿病 胰島素依賴型 主要用胰島素及其類似物的制劑進行治療，起調(diào)節(jié)血糖、脂肪及蛋白質(zhì)代謝的作用。主要的胰島素類似物包括：賴脯胰島素，門冬胰島素，甘精胰島素。 非胰島素依賴型 主要用口服降血糖藥加以治療，促使胰島β細胞分泌更多胰島素或改善靶細胞對胰島素的敏感性。胰島素分泌促進劑：格列本脲，瑞格列奈，那格列奈 胰島素增敏劑：羅格列酮，吡格列酮，二甲雙胍。 15、現(xiàn)代創(chuàng)新藥物開發(fā)模式。宏觀上理解藥物化學在藥物開發(fā)過程中的重要作用。