追尋長(zhǎng)生，古已有之，然歷代帝王嗑盡丹藥，終也沒(méi)能覓得真法。數(shù)千年后的今日，衰老生物學(xué)蓬勃興起，愈來(lái)愈多長(zhǎng)壽密碼被破譯，干預(yù)衰老成為可能，有效激活機(jī)體AMPK便是法門(mén)之一。

10月10日，廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士、鄧賢明教授團(tuán)隊(duì)宣布，成功開(kāi)發(fā)出一種全新AMPK激活劑——Aldometanib（“辟谷精”）[1]。

不同于以往激活劑，“辟谷精”是合作團(tuán)隊(duì)耗時(shí)六年，綜合抗衰領(lǐng)域最經(jīng)典干預(yù)措施卡路里限制，以及林圣彩院士組近年發(fā)現(xiàn)的全新AMPK激活通路，獨(dú)家開(kāi)發(fā)的新型激活劑。該突破性成果發(fā)表于權(quán)威期刊Nature Metabolism。

作為代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵控制器，AMPK是一個(gè)由催化性α亞基，以及調(diào)節(jié)性β、γ亞基構(gòu)成的三聚體復(fù)合物。

當(dāng)機(jī)體供能物質(zhì)ATP水平下降，其水解產(chǎn)物AMP會(huì)以直接結(jié)合AMPK或激活LKB1（肝激酶B1）進(jìn)而磷酸化AMPK的方式，激活A(yù)MPK。這也是長(zhǎng)期來(lái)被認(rèn)為的最經(jīng)典的AMPK激活過(guò)程[2]。

圖注：AMPK結(jié)構(gòu)示意圖

2014年，著名雜志Cell Metabolism發(fā)表了一項(xiàng)中國(guó)學(xué)者的研究成果，開(kāi)創(chuàng)性提出AMPK活化的全新分支路徑：

“葡萄糖饑餓”引發(fā)糖酵解途徑中果糖1,6-二磷酸（FBP）水平降低，“解放”了用于催化FBP的醛縮酶，該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至下游，可激活定位于溶酶體的AMPK復(fù)合體，并且，在ATP水平下降之前，AMPK就已經(jīng)被激活[3]。

該通路的提出者，正是林圣彩院士，而這一突破性發(fā)現(xiàn)也被評(píng)為“2017年度中國(guó)生命科學(xué)十大進(jìn)展”，這條“不走尋常路”的AMPK激活途徑更被學(xué)界譽(yù)為“林通路”。

圖注：葡萄糖饑餓，不增加AMP水平，通過(guò)基于AXIN的途徑專門(mén)激活溶酶體AMPK。圖源[4]

正是從靶向“林通路”角度出發(fā)，林圣彩院士、鄧賢明教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)展合作，從包括近5000種化合物的龐大物質(zhì)庫(kù)中，篩選出“辟谷精”這一醛縮酶小分子抑制劑。

學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，“辟谷精”能夠高效阻斷醛縮酶與糖代謝中FBP結(jié)合，模擬葡萄糖饑餓時(shí)細(xì)胞狀態(tài)，在即使低至5nM的低濃度下，也能特異性有效激活多種細(xì)胞的溶酶體AMPK，并同步抑制mTORC1。

圖注：“辟谷精”的分子結(jié)構(gòu)

在有效活化AMPK后，“辟谷精”也確不辱使命，圓圓滿滿讓生物體收獲健康與長(zhǎng)壽。

No.1

調(diào)控血糖穩(wěn)態(tài)，逆轉(zhuǎn)肝臟損傷，安全可控減肥

借助科學(xué)研究中最常用的嚙齒動(dòng)物模型鼠類，喂食“辟谷精”后，老鼠們隨衰老“日薄西山”的糖、脂代謝得到了非常好的年輕化效果。

在血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)控上，當(dāng)喂食老鼠2mg/kg“辟谷精”，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，對(duì)于正常鼠，無(wú)論空腹血糖指標(biāo)，還是葡萄糖耐量，較對(duì)照組都處于更健康狀態(tài)。而對(duì)于高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖鼠而言，每天兩次攝入“辟谷精”更是顯著改善了機(jī)體糖耐受與胰島素抵抗。

圖注：“辟谷精”對(duì)于正常與肥胖鼠血糖穩(wěn)態(tài)均有良好調(diào)控作用

除了“控糖”有一套，每天兩次服用2 mg/kg“辟谷精”，一個(gè)月后，肥胖鼠的脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎也都得到緩解，肝臟損傷與纖維化程度被顯著逆轉(zhuǎn)。

圖注：“辟谷精”可顯著逆轉(zhuǎn)肥胖鼠的肝臟疾病與損傷

此外，當(dāng)增大“辟谷精”劑量至10mg/kg，僅1周的治療便有效降低了肥胖鼠體重。期間，肥胖鼠的能量消耗明顯增加、體脂肪下降，且未影響肌肉含量與主要器官的重量。

圖注：“辟谷精”意外具有非常安全的減肥作用

No.2

強(qiáng)化線粒體，提升NAD+，無(wú)性別差異健康延壽

健康在手，長(zhǎng)壽我有。“辟谷精”通過(guò)溶酶體途徑高效活化AMPK，適度強(qiáng)化了線粒體功能，提升機(jī)體NAD+水平，讓模式生物里下至較低等的線蟲(chóng)，上至經(jīng)典品系小鼠，壽命都得到顯著延長(zhǎng)。

以小鼠研究為例，這群1歲多的小鼠（約相當(dāng)人類中年時(shí)期），攝食“辟谷精”后，雄性、雌性小鼠壽命分別增加7.4%與7.7%。

圖注：“辟谷精”讓線蟲(chóng)與小鼠壽命均得到有效延長(zhǎng)

不僅如此，在進(jìn)一步測(cè)試中，這群“好命”小鼠包括握力、步速在內(nèi)的肌肉力量和運(yùn)動(dòng)能力得到顯著提高，表明“辟谷精”不僅是單純拉長(zhǎng)了小鼠的絕對(duì)壽命長(zhǎng)度，而是實(shí)打?qū)嵮娱L(zhǎng)了它們的健康期。

圖注：“辟谷精”提升老年小鼠的運(yùn)動(dòng)能力和肌肉力量

無(wú)性別差異健康延壽，外加控糖減肥額外饋贈(zèng)，甚至，與老牌AMPK激活劑之一二甲雙胍相比，不局限肝臟和腸道，更能進(jìn)入肌肉、脂肪、免疫細(xì)胞等多組織和器官，發(fā)揮更廣泛效果，這樣的新型AMPK活化劑，怎能不讓人心動(dòng)期待！

而在大眾都非常關(guān)注的安全性方面，“辟谷精”也能自信“拍拍胸脯”。由于其可特異性抑制溶酶體醛縮酶，而不影響其他參與正常糖代謝的醛縮酶，“辟谷精”不會(huì)造成糖酵解全面抑制而導(dǎo)致的細(xì)胞代謝紊亂，也不會(huì)因無(wú)差別的泛AMPK激活，引起心肌肥厚[5]等“后顧之憂”。

據(jù)悉，目前，林圣彩院士團(tuán)隊(duì)正開(kāi)展“辟谷精”的臨床前研究，并觀察到其顯著的減重、改善脂肪肝、抗腫瘤（肝癌）作用。

若“辟谷精”最終能邁入臨床試驗(yàn)，用于治療諸多老年相關(guān)代謝疾病，則人類與衰老對(duì)弈棋局上必將再奪一子。

本研究通訊作者為廈門(mén)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院林圣彩院士、鄧賢明教授，Zhang Chensong為第一作者。研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金、中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金、國(guó)家“111”項(xiàng)目中國(guó)教育部外國(guó)專家局和廈門(mén)大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)培訓(xùn)計(jì)劃的資助。

—— TIMEPIE ——

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