——2022 AASLD肝癌術(shù)后輔助治療結(jié)果——

第73屆美國肝病研究學(xué)會年會(AASLD2022)正在舉行中，國內(nèi)多家企業(yè)的多項研究有最新數(shù)據(jù)的報道，我最為關(guān)心的還是肝癌術(shù)后輔助治療的研究結(jié)果。

盡管肝切除術(shù)是肝細(xì)胞癌（HCC）患者的最佳治療方法，然而，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)70%，復(fù)發(fā)是肝癌患者死亡的主要原因。近年來，幾種免疫檢查點抑制劑已被官方指南批準(zhǔn)用于晚期肝癌的治療。同時，幾項肝癌術(shù)后高發(fā)風(fēng)險的免疫檢查點抑制劑的隨機(jī)對照試驗正在進(jìn)行中。然而，臨床實踐中沒有關(guān)于此類患者輔助免疫檢查點抑制劑的安全性和有效性的研究報道。因此，研究人員計劃在一項前瞻性隊列研究中（NCT05221398），研究輔助免疫檢查點抑制劑對肝癌復(fù)發(fā)高危因素患者的安全性和有效性。

因為未看到AASLD 2022大會摘要，以下的信息，來源于網(wǎng)絡(luò)報道，有待具體研究摘要披露后再跟進(jìn)。

該研究納入肝切除術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)高?；颊摺Ｍㄟ^影像學(xué)檢查，確定治愈性肝切除術(shù)兩個月后無復(fù)發(fā)。2019年3月至2022年3月，82例(15.8%)患者接受了輔助ICIs (n= 32)或不接受TKIs (n= 50)，而其他436例(84.2%)患者未接受輔助治療。中位年齡分別為50歲(29 - 74歲)和54歲(23 - 82歲)。

• ICIs包括卡瑞利珠單抗 (n= 20)，替雷利珠單抗(n= 24)， 特瑞普利單抗 (n= 17)和信迪利單抗 (n= 21)。

• TKIs包括侖伐替尼 (n= 13)， 索拉非尼(n= 7)和阿帕替尼 (n= 12)。

中位隨訪24.2個月(范圍2.78至43.46個月)，281例(54.2%)復(fù)發(fā)事件發(fā)生(ICIs單藥治療組21例(42.0%)，ICIs + TKI組15例(46.9%)，對照組245例(56.2%)。未觀察到與治療相關(guān)的死亡。

在可評估的患者中，接受輔助治療的患者的中位RFS比未接受輔助治療的患者長(21.2個月 vs. 14.5個月)。輔助ICIs患者的RFS趨勢高于對照組患者，但無統(tǒng)計學(xué)意義，PSM前(P=0.135)和PSM后(P=0.054)。亞組分析顯示，有或無TKIs的輔助ICIs患者有相似的RFS。

這種研究結(jié)果，無疑是令人遺憾的。在肝癌術(shù)后高發(fā)風(fēng)險患者領(lǐng)域進(jìn)行ICIs治療的試驗，既往追蹤時，已經(jīng)有7項III期臨床研究。正如晚期HCC領(lǐng)域，有研究失敗的研究，也有更多基于ICIs的方案的研究獲得成功。但毫無疑問的一點，隨著ICIs不斷治療前移，在成功性和風(fēng)險性俱有的術(shù)后輔助階段，正迎來諸多研究結(jié)果披露的階段。而在免疫獲益型的腎癌，2022 ESMO大會上披露的數(shù)據(jù)，令人惋惜。

——腎癌免疫輔助治療III期研究——

2022年ESMO大會整體看下來，具有獨創(chuàng)性的值得大寫特寫的研究較少，反倒是一些原本充滿期望的大III期研究皆報道出隱性結(jié)果，腎癌免疫輔助治療的3項III期研究正是其中典型的代表：IMmotion010研究、CheckMate 914研究、PROSPER研究。再匯總分析討論前，我們先分別整理下三項研究此次報道的LBA內(nèi)容。

#LBA66 ?IMmotion010研究 阿替利珠單抗

背景

• 局部進(jìn)展腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是腎切除術(shù)，但很多患者dou 會術(shù)后復(fù)發(fā)，嚴(yán)重阻礙患者生命周期的延長。

• IMMOTION 010是一項III期、多中心、隨機(jī)、安慰劑對照、雙盲試驗，評估了阿替利珠單抗（抗PD-L1單抗）單藥在腎切除術(shù)后疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險較高患者輔助治療對比安慰劑的有效性和安全性。

方法

• 關(guān)鍵納入標(biāo)準(zhǔn)包括具有透明細(xì)胞或肉瘤樣特征且具有復(fù)發(fā)風(fēng)險（T2 Grade [Gr] 4, T3a Gr 3/4, T3b/c or T4 any Gr, TxN+ any Gr or M1 resected with no evidence of disease）的腎癌患者，?按1:1比例隨機(jī)分為兩組，分別接受阿替利珠單抗 ?1200 mg IV q3w 或 安慰劑 IV q3w，治療時常為16個周期或1年。

• 主要研究終點是研究者（INV）評估的無病生存率（DFS）。

• 次要終點包括OS和獨立審查機(jī)構(gòu)（IRF）評估的ITT人群中的DFS，以及PD-L1 IC≥1%（VENTANA SP142 IHC 測定）患者的INV-DFS和IRF-DFS。

結(jié)果

• 2017年1月3日至2019年2月15日，778名患者被隨機(jī)分為阿替利珠單抗組（n=390）或安慰劑組（n=388）。數(shù)據(jù)截止日期（2022年5月3日）的初步分析，中位隨訪時間為44.7個月，最低隨訪時間為38.6個月。沒有患者繼續(xù)接受研究治療。

• 基線特征在各組之間基本平衡。阿替利珠單抗的INV-DFS中位數(shù)為57.2個月（95% Cl：44.6，NE），安慰劑組為49.5個月（47.4，NE）（HR:0.93；95% Cl：0.75，1.15；P=0.495）。關(guān)鍵次要研究終點如下表所示。

• 安全性分析，接受阿替利珠單抗或安慰劑治療的患者中，發(fā)生Gr 3/4不良事件（AE）的比例分別為27%（106/390）和21%；Gr 5不良事件發(fā)生率<1%（1/390），與治療無關(guān)的不良事件發(fā)生率<1%（3/383）。

  
  

結(jié)論

• 在ITT人群中，與安慰劑相比，阿替利珠單抗作為術(shù)后高復(fù)發(fā)風(fēng)險腎癌患者的輔助治療，并沒有改善臨床結(jié)果，但具有可管理的安全性。將進(jìn)一步提供亞組數(shù)據(jù)。

#LBA4 ?CheckMate 914 研究 O+Y

背景

• CheckMate 914（NCT03138512）是一項三期、隨機(jī)、雙盲、多中心、兩階段試驗，評估了NIVO+IPI vs PBO（A部）或NIVO單藥vs NIVO+IPI vs PBO（B部）在腎切除術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險高的局部腎細(xì)胞癌患者中的療效。本次大會報告了本試驗A部的初步分析。

方法

• CheckMate 914關(guān)鍵入選標(biāo)準(zhǔn)：手術(shù)切緣陰性>4的部分腎切除術(shù)或根治性切除術(shù)12周以內(nèi)的透明細(xì)胞癌患者，TNM病理分期T2a（等級[G]3或4）N0M0、T2b（任何G）N0M、T3（任何G）、N0M0，T4（任何G）N0MO或任何T（任何G）、N1M0；沒有臨床/影像學(xué)證據(jù)的殘留病灶或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

• 患者按1:1隨機(jī)分配至NIVO 240 mg Q2W（×12劑量）+IPI 1 mg/kg Q6W（×4劑量）或PBO對照組，持續(xù)24周或直至疾病復(fù)發(fā)/不可接受的毒性。分層因素：TNM分期和腎切除類型。主要終點：盲法獨立中心評價的無病生存率（DFS）；次要終點包括總體生存率和安全性。

  
  

結(jié)果

• 816名患者隨機(jī)分為NIVO+IPI組（n=405）和PBO組（n=411）。中位隨訪37.0個月（范圍為15.4-58.0），未達(dá)到DFS的主要療效終點（HR，0.92；95% Cl，0.71-1.19；P=0.5347）。

• NIVO+IPI組中位DFS未達(dá)到，PBO組的中位DFS為50.7個月；24個月DFS率分別為76.4%和74.0%。在接受NIVO+IPI與PBO治療的患者中，88.9%和56.8%報告了任何級別的治療相關(guān)不良事件（AE）；28.5%和2.0%報道≥3級治療相關(guān)AE。治療相關(guān)AE導(dǎo)致29.0%的患者停用NIVO+IPI，1.0%的患者停用PBO。

#LB67?PROSPER?研究 ?納武利尤單抗

背景

• 該研究是一項III期隨機(jī)、開放、標(biāo)簽試驗，在腎切除術(shù)前納武利尤單抗新輔助治來后，術(shù)后輔助再使用納武利尤單抗，與單獨手術(shù)相比，在患有高風(fēng)險腎細(xì)胞癌的患者中驗證療效和安全性。

方法

• ≥T2或TanyN+ 的擬行腎切除術(shù)（部分或根治）的腎細(xì)胞癌患者。

• 在研究組中，手術(shù)前給予1劑納武利尤單抗（480mg，Q4W），術(shù)后給予9劑納武利尤單抗輔助治療。對照組為手術(shù)后監(jiān)測組，不使用安慰劑。僅納武利尤單抗組需要進(jìn)行基線腫瘤活檢。

• 主要研究終點為所有患者的無復(fù)發(fā)生存期（RFS）。次要研究終點包括腎透明細(xì)胞癌患者的RFS、總生存期（OS）和生活質(zhì)量評估。

結(jié)果

• 2017年2月至2021 6月，819名患者被隨機(jī)分為圍手術(shù)期nivo組（404例）和單純手術(shù)組（415例）。入選時的臨床分期為53% cT2、47% cT3-4、17% cN1和4% cM1；83%的患者為透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌。提前停止了試驗。兩組之間的RFS相似（HR:0.97；95%置信區(qū)間：[0.74-1.28]；P1側(cè)=0.43）。在分析時OS尚未成熟，但在研究組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異（HR:1.48；95%可信區(qū)間：[0.89–2.48]；P1側(cè)=0.93）。兩組患者的退出率相似，約為12%（nivo組為48/404，而手術(shù)組為50/415）。20%接受nivo治療的患者至少經(jīng)歷了一次可歸因于nivo的3-4級AE，而對照組為6%。最常見的治療相關(guān)3-4級不良事件為腎損傷（1%對2%）、皮疹（2%對0%）和脂肪酶升高（4%對<1%）。nivo組有15例（4%）死亡，而單純手術(shù)組有18例（4%）。
  

結(jié)論

• 圍手術(shù)期nivo并未改善復(fù)發(fā)風(fēng)險高的RCC患者的RFS。雖然數(shù)據(jù)尚不成熟，但不同組之間沒有統(tǒng)計學(xué)差異。

——思考——

目前，免疫在圍術(shù)期的探索，在很多實體瘤領(lǐng)域都有開展，在免疫獲益的腎癌，進(jìn)展更快，但目前來看，上述的兩項術(shù)后輔助免疫單藥III期試驗，一項免疫單藥的新輔助和術(shù)后輔助III期試驗皆失敗了，無疑為免疫前移潑了一盆冷水，但值得一提的是，評估帕博利珠單抗單藥輔助治療的KEYNOTE-564研究公布了30個月的隨訪結(jié)果，DFS顯著獲益，引人深思是否是藥物之間的差異性導(dǎo)致了最終結(jié)果的迥異還是人群的選擇存在差異性，有待進(jìn)一步詳細(xì)數(shù)據(jù)的披露。