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該技術(shù)主要限于在實驗室編輯患者的細(xì)胞。新的研究表明，有望更直接地治療疾病。

十年前，生物學(xué)家Jennifer Doudna和Emmanuelle Charpentier發(fā)表了一篇具有里程碑意義的論文，描述了細(xì)菌中發(fā)現(xiàn)的自然免疫系統(tǒng)及其作為編輯生物體基因的工具的潛力。一年后，2013年，F(xiàn)eng Zhang和他的麻省理工學(xué)院和哈佛大學(xué)布羅德研究所的同事報告說，他們利用該系統(tǒng)（稱為Crispr）在實驗室編輯人類和動物細(xì)胞。這兩個團(tuán)隊的工作導(dǎo)致人們對使用Crispr治療遺傳疾病的興趣激增，以及2020年Doudna和Charpentier諾貝爾獎。

許多疾病來自基因突變，因此，如果Crispr可以剪掉或替換異?；?，理論上它可以糾正疾病。但將試管Crispr的發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化為患者治療方法的挑戰(zhàn)之一是弄清楚如何將基因編輯成分送到體內(nèi)需要治療的地方。

一家生物技術(shù)公司Crispr Therapeutics通過編輯患者在體外的細(xì)胞來解決這個問題。那里的科學(xué)家使用該工具治療了數(shù)十名鐮狀細(xì)胞貧血和β地中海貧血患者，這是兩種常見的血液疾病。在這些試驗中，研究人員提取患者的紅細(xì)胞，對其進(jìn)行編輯以糾正致病突變，然后將其注入體內(nèi)。

但這種“體外”方法有缺點。它管理復(fù)雜，價格昂貴，用途有限。大多數(shù)疾病發(fā)生在細(xì)胞和組織中，這些細(xì)胞和組織不容易從體內(nèi)取出、治療并放回體內(nèi)。因此，下一波Crispr研究的重點是“體內(nèi)”編輯，即直接在患者體內(nèi)進(jìn)行編輯。去年，Intellia Therapeutics首次證明這是一種名為轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變的疾病是可能的。上周，這家總部位于馬薩諸塞州劍橋的生物技術(shù)公司展示了第二種疾病的體內(nèi)編輯。

在德國的一次會議上，該公司宣布，其Crispr治療減少了六名患有遺傳性血管水腫的罕見疾病的人的腫脹。在另一份聲明中，該公司表示，其另一項Crispr治療方法使12名轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變患者的有害蛋白質(zhì)減少了90%以上，轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變是一種潛在的致命遺傳疾病，可能導(dǎo)致心力衰竭。這些結(jié)果基于去年在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上發(fā)表的六名患者的試驗數(shù)據(jù)。

這些疾病涉及兩種不同的基因，在這兩種情況下，Crispr都能安全成功地編輯它們。Intellia首席執(zhí)行官John Leonard表示：“這表明，我們可以在一個完全不同的基因中產(chǎn)生完全相同的結(jié)果。”

雖然這兩項試驗規(guī)模很小，而且這些最新結(jié)果尚未發(fā)表在同行評審期刊上，但密歇根大學(xué)研究Crispr的生物化學(xué)助理教授Yan Zhang表示，這些結(jié)果是基因編輯的“重大里程碑”。“總的來說，Intellia最近的陽性數(shù)據(jù)顯示，有望使用Crispr療法直接編輯人體內(nèi)部的基因。”

Crispr組件無法自然地自行進(jìn)入細(xì)胞，因此Intellia使用一種稱為脂質(zhì)納米顆粒的輸送系統(tǒng)——本質(zhì)上是微小的脂肪氣泡——將它們輸送到肝臟。在Intellia的試驗中，患者將這些充滿Crispr的納米顆粒一次性靜脈輸液到手臂的靜脈中。由于血液通過肝臟，脂質(zhì)納米顆?？梢院苋菀椎貜难褐袀鞑サ侥抢?。在肝臟中，納米顆粒被稱為肝細(xì)胞的細(xì)胞吸收。一旦進(jìn)入這些細(xì)胞，納米顆粒就會分解，讓Crispr開始編輯有問題的基因。

在這兩種疾病中，基因突變允許異常蛋白質(zhì)橫行并造成損害。在遺傳性血管性水腫中，Intellia的Crispr治療旨在消除肝細(xì)胞中的KLKB1基因，從而減少kallikrein蛋白的產(chǎn)生。過多的kallikrein會導(dǎo)致另一種蛋白質(zhì)的過度生產(chǎn)，稱為緩激肽，導(dǎo)致反復(fù)出現(xiàn)、衰弱和潛在的致命腫脹發(fā)作。

根據(jù)Intellia的新聞稿，在接受Crispr輸液之前，患者每月會經(jīng)歷一到七次腫脹發(fā)作。在16周的觀察期內(nèi)，Crispr輸液將這些攻擊平均減少了91%。

在轉(zhuǎn)甲狀腺素淀粉樣變中，TTR基因的突變導(dǎo)致肝臟產(chǎn)生轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的異常版本。這些受損的蛋白質(zhì)隨著時間的推移而積累，導(dǎo)致心臟、神經(jīng)和消化系統(tǒng)等組織出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。這種疾病之一可能導(dǎo)致心力衰竭，影響全球20萬至50萬人。當(dāng)患者被診斷出患有這種疾病時，他們預(yù)計只能多活兩到六年。

Intellia的Crispr治療旨在使TTR基因失活，并減少其產(chǎn)生的致病蛋白質(zhì)的積累。波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院淀粉樣變中心主任Vaishali Sanchorawala表示，Intellia報告的減少令人興奮，“這可能會徹底改變這些患有這種疾病的患者的結(jié)果?！?/p>

一個大問題是編輯是否是永久性的。在一些患者中，Crispr在一年多的時間里表現(xiàn)出了希望。但肝細(xì)胞最終會再生，科學(xué)家還沒有跟蹤患者足夠長的時間來了解從編輯細(xì)胞中分離出來的新細(xì)胞是否也會進(jìn)行基因矯正。

從事體內(nèi)Crispr療法的科學(xué)家將肝臟作為初始目標(biāo)，因為許多遺傳疾病都與肝臟有關(guān)。由于脂質(zhì)等脂肪很容易被肝臟吸收，Intellia和其他地方的科學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，它們可用于將Crispr輸送到那里。

另外兩家公司，Beam Therapeutics和Verve Therapeutics，也在使用脂質(zhì)納米顆粒通過基因編輯來靶向肝臟。今年7月，Verve開始了一項試驗，通過堿基編輯治療一種遺傳形式的高膽固醇，這是一種更精確的Crispr形式。

但倫納德指出，將克里斯普送到其他細(xì)胞和器官仍然是一個難題?！昂茈y到達(dá)的是大腦和肺部?！薄爱?dāng)你想到未來的幾年時，這些領(lǐng)域是標(biāo)準(zhǔn)脂質(zhì)納米顆粒技術(shù)可能不起作用的領(lǐng)域，你可能需要其他系統(tǒng)。”

Crispr接下來要去哪里將取決于研究人員可以將其發(fā)送到哪里。

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