幫助細(xì)胞服毒自盡！這種物質(zhì)能阻斷促衰因子分泌，消除衰老細(xì)胞！

2023-12-12 11:38 作者:時(shí)光派官方 0人讀過 | 我要投稿

自古而今，人類為了對(duì)抗衰老所嘗試的努力可謂是枚不勝舉，衰老細(xì)胞裂解劑（senolytics）的應(yīng)用正是其中之一。

為了找到最特異、最有效的senolytics，科學(xué)家們嘗試了各種辦法，派派今天介紹的這篇發(fā)表于nature雜志子刊nature cell biology的研究 [1]就采用了其中一個(gè)絕妙的思路。

在本次研究中，英國帝國理工學(xué)院的Jesús Gil教授團(tuán)隊(duì)從衰老細(xì)胞存活依賴的分子途徑出發(fā)，證實(shí)了一種新型的senolytics可以將衰老細(xì)胞生成的“垃圾”SASP（衰老相關(guān)分泌表型）堵在細(xì)胞體內(nèi)，產(chǎn)生類似“服毒自盡”的效果，從而誘發(fā)衰老細(xì)胞的自我凋亡。

簡單來說，研究團(tuán)隊(duì)認(rèn)為衰老細(xì)胞之所以能夠在體內(nèi)存活，有賴于其特殊的幾條“生命線”機(jī)制，而如果我們能夠找到掐斷這些“生命線”的藥物，或許就能夠直接促進(jìn)衰老細(xì)胞的自我凋亡，從源頭減緩甚至消除衰老。

通過在兩種被不同方式（癌基因誘導(dǎo)和化學(xué)毒性誘導(dǎo)）誘導(dǎo)衰老的衰老細(xì)胞中進(jìn)行篩選，研究團(tuán)隊(duì)很快就確定了三條關(guān)乎細(xì)胞生死存亡的關(guān)鍵基因靶點(diǎn)：BCL2L1、泛素（UBB和UBC）以及衣殼蛋白復(fù)合體 I（COPI）通路的成分（COPB2、COPG1 和 ARF1）。

圖注：在癌癥基因（OIS）和化學(xué)有毒物質(zhì)（TIS）分別誘導(dǎo)衰老的細(xì)胞中，BCL2L1、UBB、UBC、COPB2、COPG1和ARF1脫穎而出

前兩者（BCL2L1和泛素）都已經(jīng)被證實(shí)是能夠被利用來實(shí)現(xiàn)衰老細(xì)胞清除的有效途徑，因此，研究團(tuán)隊(duì)將焦點(diǎn)放在了老三——COPI身上。

作為囊泡的一種，COPI在衰老細(xì)胞中的承擔(dān)的主要任務(wù)類似于垃圾轉(zhuǎn)運(yùn)車司機(jī)，主要參與SASP等物質(zhì)在高爾基體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞膜等結(jié)構(gòu)間的運(yùn)輸 [2]。

圖片來源：https://www.geekpark.net/news/225627

實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，衰老細(xì)胞中的COPI基因相比正常細(xì)胞要更加富集，這表明衰老細(xì)胞對(duì)該通路的依賴性更高。

這就可以很自然聯(lián)想到，倘若我們將對(duì)COPI使點(diǎn)壞，破壞SASP從細(xì)胞內(nèi)向細(xì)胞外運(yùn)輸?shù)倪^程，是不是就能阻止SASP的向外分泌，從而阻斷其對(duì)周圍細(xì)胞的危害，甚至利用它將衰老細(xì)胞自己毒死呢？

事實(shí)證明確實(shí)如此，在衰老細(xì)胞中COPI的調(diào)控基因之一——COPB2被敲除之后，它們很快就迎來了自己“胞”生的終點(diǎn)。

除此之外，我們還可以通過阻斷COPI的形成來阻斷這場罪惡的“垃圾”排放。由于COPI的形成受GTP酶ARF家族的調(diào)控 [3]，因此在接下來的實(shí)驗(yàn)中研究團(tuán)隊(duì)又嘗試了使用藥物來抑制激活A(yù)RF GTP酶所需的GBF1，從而干擾COPI囊泡的形成。

結(jié)果自然不出意料，這種方法同樣能夠有效地殺死衰老細(xì)胞。

而在另一方面，研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，通過消耗COPI的亞基 COPG1 [4]、從而破壞COPI的正常結(jié)構(gòu)，也可以起到促進(jìn)衰老細(xì)胞凋亡的作用。

這么一番操作下來，衰老細(xì)胞的這條“垃圾排放路線”仿佛已經(jīng)被破壞成了篩子，無論從哪個(gè)方向進(jìn)攻我們都可以一舉將其殲滅。

至此，“抑制COPI功能發(fā)揮——促進(jìn)衰老細(xì)胞死亡”這條路線的可靠性和可行性都已經(jīng)得到了驗(yàn)證。

對(duì)于其背后的具體機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)則從三個(gè)方向給出了解釋。

No.1

破壞高爾基體

作為細(xì)胞中專門負(fù)責(zé)收集并包裹各種物質(zhì)的細(xì)胞器，高爾基體對(duì)于衰老細(xì)胞“垃圾”轉(zhuǎn)運(yùn)自然是非常重要的，包括SASP在內(nèi)的多種物質(zhì)都需要在它這進(jìn)行“打包”然后“派件”。

研究顯示，在敲除了COPB2之后，衰老細(xì)胞的高爾基體的完整性和形態(tài)都發(fā)生了變化，相比正常細(xì)胞顯現(xiàn)出了重組、更分散的特征，而在正常細(xì)胞中敲除COPB2卻不會(huì)對(duì)他們的高爾基體產(chǎn)生影響。

No.2

SASP（和其他折疊錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)）的異常積累

研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步猜測，破壞衰老細(xì)胞的高爾基體可能會(huì)引發(fā)異常蛋白質(zhì)、包括原本分泌的SASP等因子在細(xì)胞內(nèi)的積累。例如IL-9、IL-6等因子水平在COPB2敲除的衰老細(xì)胞中就顯著增高了。

而在接下來的實(shí)驗(yàn)中，研究者們觀察到抑制SASP的產(chǎn)生真的可以阻止GBF1抑制劑殺死衰老細(xì)胞，這自然也就驗(yàn)證了他們的猜想。

此外，敲除COPB2還會(huì)觸發(fā)未折疊蛋白反應(yīng)（UPR），這是一種與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，被細(xì)胞用于清除胞內(nèi)的那些未折疊或錯(cuò)誤折疊的蛋白，最終甚至?xí)鲃?dòng)誘導(dǎo)凋亡。

總的來說，衰老細(xì)胞此時(shí)的心路歷程大概如下：衰老細(xì)胞中的COPI功能異常，SASP無法排出體外——發(fā)現(xiàn)體內(nèi)有大量SASP堆積——啟動(dòng)URP——URP啟動(dòng)一段時(shí)間后仍然沒有清除胞內(nèi)的SASP——URP啟動(dòng)衰老細(xì)胞凋亡程序——衰老細(xì)胞凋亡。

No.3

自噬功能受損

研究團(tuán)隊(duì)還指出，抑制COPI功能將導(dǎo)致異常蛋白在胞內(nèi)的過度積累，最終壓垮了衰老細(xì)胞的自噬機(jī)制，導(dǎo)致整個(gè)胞內(nèi)環(huán)境淪為了一攤垃圾場，最終導(dǎo)致了衰老細(xì)胞的崩潰死亡。

在完全理解抑制COPI功能——?dú)⑺浪ダ霞?xì)胞這一流程之后，研究團(tuán)隊(duì)正式開始了遵循此路徑發(fā)揮功效的senolytics篩選。

這時(shí)，三款與ARF GTP酶功能相關(guān)的N-肉豆蔻?；D(zhuǎn)移酶抑制劑（NMTi）：IMP1088、DD86481和IMP1320，走入了研究者們的視線。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用這三款NMTi處理衰老細(xì)胞均能夠降低衰老細(xì)胞ARF GTP酶的活性，并最終選擇性地促使衰老細(xì)胞走向凋亡（正常細(xì)胞的ARF GTP酶活性也會(huì)降低，但不會(huì)因此而凋亡）。

進(jìn)一步的分析也顯示，在被這三款NMTi處理過后，衰老細(xì)胞顯現(xiàn)出了明顯的高爾基體分散、SASP因子堆積以及自噬功能損傷的現(xiàn)象，這表明它們確實(shí)是通過抑制COPI功能發(fā)揮其消除衰老細(xì)胞的功能的。

NMTi在動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)中同樣展現(xiàn)出了強(qiáng)大的衰老細(xì)胞消除能力，它能夠選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡，并且沒有影響到組織中的其他類型細(xì)胞，這就進(jìn)一步鞏固了其senolytics的地位。

而先前的研究表明，小鼠 [5]和人類 [6]都能耐受中等劑量的NMTi，同時(shí)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明NMTi不會(huì)造成任何明顯的代謝改變以及正常細(xì)胞損傷，因此研究團(tuán)隊(duì)指出，NMTi的確可以作為一款新型的senolytics被使用！