Key Takeaways:

>>最近，幾款重磅的GLP-1受體激動劑藥物：Novo Nordisk（諾和諾德）的semaglutide（司美格魯肽，口服制劑），Eli Lilly（禮來）的retatrutide（針劑）和orforglipron（口服制劑），其臨床研究結(jié)果公布在了美國糖尿病協(xié)會會議（ADA），以及隨后的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》期刊上。

>>OASIS 1（3期臨床）研究顯示，口服司美格魯肽50mg，每天一次，68周減重幅度15.1%，85%的患者減重超過5%，34%的患者減重超過20%。

>>retatrutide的2期臨床研究顯示，皮下注射retatrutide?12mg，每周一次，48周減重幅度24.2%，100%的患者減重超過5%，63%的患者減重超過20%。

>>orforglipron的2期臨床研究顯示，口服orforglipron 45mg，每天一次，36周減重幅度14.7%，90%的患者減重超5%，48%的患者減重超15%。

>>在GLP-1的R&D競賽中，GLP-1藥物向著口服制劑，多靶點，多重臨床獲益（多適應(yīng)癥）和長效性的趨勢發(fā)展，其中諾和的司美格魯肽進(jìn)度較為領(lǐng)先，已經(jīng)率先完成口服司美的3期臨床。

>>而禮來的2個新藥：orforglipron，相較于現(xiàn)有的肽類藥物，更容易制成口服制劑，方便使用和生產(chǎn)，價格也可能更便宜；retatrutide，則具有前所未有的療效，甚至可能會提高藥物治療肥胖的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

>>除了關(guān)注GLP-1新藥的療效之外，還有幾個方面值得重視：其一，是藥物的長期安全性；其二，就是對于“減肥”的off-label use，藥物可能會被非肥胖人群濫用；最后就是，使用強(qiáng)效的GLP-1藥物減肥的人如果停止服藥，很可能會重新增重，需要配合良好的生活習(xí)慣和鍛煉，并長期堅持。

具有降糖和減肥雙重效果的“網(wǎng)紅神藥”GLP-1最近又開始刷屏了。短短一周內(nèi)，有3篇圍繞GLP-1在減肥領(lǐng)域突破性進(jìn)展的臨床研究，其結(jié)果分別公布在了美國糖尿病協(xié)會會議（ADA），以及隨后的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》和《柳葉刀》期刊上（圖1）[1-3]。

這些肥胖治療的藥物分別是來自Novo Nordisk（諾和諾德）的semaglutide（司美格魯肽，口服制劑），來自Eli Lilly（禮來）的retatrutide（針劑）和orforglipron（口服制劑）。前者是去年賣斷貨的大名鼎鼎的“減肥針”——司美格魯肽的口服劑型；后兩者是即將在未來幾年內(nèi)上市的禮來公司正在研發(fā)的新藥。

在切入看臨床研究之前，先來簡單介紹下GLP-1藥物。這類藥物的全稱應(yīng)該是胰高血糖素樣肽-1受體激動劑。

胰高血糖素樣肽-1，即GLP-1，是一種在腸道中產(chǎn)生的激素蛋白，嚴(yán)格來說是一段多肽，它對體內(nèi)血糖水平的調(diào)節(jié)起著重要作用。當(dāng)我們進(jìn)食后，GLP-1會增加胰島素的分泌，減少胰高血糖素的分泌，從而降低血糖；同時，減慢胃排空速度，減緩食物從胃部進(jìn)入小腸的速度，這有助于控制飲食和增加飽腹感。GLP-1藥物就是通過靶向GLP-1受體，激發(fā)或者增強(qiáng)體內(nèi)GLP-1激素的作用。其初衷本來是用于治療糖尿病的，但人們發(fā)現(xiàn)減緩胃排空這一附加效果，在減重效果上竟然表現(xiàn)如此優(yōu)異，才使得GLP-1從“降糖藥”，搖身一變成了“減肥藥”。畢竟，肥胖適應(yīng)癥的市場更大。

這里我們可以看到，同為GLP-1藥物，但是藥物的通用名卻有2種，一種以“-tide”結(jié)尾，一種以“-pron”結(jié)尾。不同的后綴區(qū)別了2種藥物類型，雖然同為GLP-1受體激動劑，但是“-tide”后綴表示肽類藥物，而“-pron”后綴則表示非肽類藥物，本質(zhì)是一種更適合口服吸收的小分子（圖4）[4]，但是他們都可以有效作用于GLP-1受體。

再來具體看下這3項研究。第一個是OASIS 1（NCT05035095）[1]，這是一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的3期臨床試驗，旨在評估口服司美格魯肽在治療成人超重或肥胖方面的療效和安全性。研究納入了自2021年9月13日至11月22日的成人肥胖患者709例（患者BMI≥30 kg/m2，或者至少為27 kg/m2，同時伴有體重相關(guān)的并發(fā)癥和共?。凰谢颊呔鶝]有2型糖尿?。??；颊甙?:1的比例隨機(jī)分成2組：一組接受逐漸增加至50mg口服劑量的司美格魯肽治療，每天一次，持續(xù)68周；另一組接受相對應(yīng)的安慰劑干預(yù)。研究主要終點是：體重較基線百分比變化，以及參與者在第68周達(dá)到至少5％的體重的減少。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖5）：

• 在68周時，口服司美格魯肽50mg治療組的平均體重變化為-15.1%，安慰劑組為-2.4%，治療差異為-12.7%（95%CI：-14.2 ~ -11.3，p<0.0001）

• 85%的患者減重超過5%（OR=12.6，95%CI：8.5 ~ 18.7，p<0.0001）

• 69%的患者減重超過10%（OR=14.7，95%CI：9.6 ~ 22.6，p<0.0001）

• 54%的患者減重超過15%（OR=17.9，95%CI：10.4 ~ 30.7，p<0.0001）

• 34%的患者減重超過20%（OR=18.5，95%CI：8.8 ~ 38.9，p<0.0001）

• 口服司美格魯肽治療組報告有更多的不良反應(yīng)，主要為胃腸道不良事件（80% vs 46%，大多為輕度至中度）

第二個是NCT04881760，這是一項隨機(jī)的、雙盲的、安慰劑對照II期臨床試驗[2]，旨在評估不同劑量和劑量遞增方案下的retatrutide，在沒有2型糖尿病的肥胖患者中的療效和安全性。研究納入自2021年5月至2022年11月的被試對象338例。研究對象為BMI 30或更高的成年人，或BMI在27至30之間且至少有一種與體重相關(guān)的疾病的成年人。被試按照2:1:1:1:1:2:2的比例隨機(jī)分配分別接受皮下注射retatrutide（1mg、4mg [初始劑量2mg]、4mg [初始劑量4mg]、8mg [初始劑量2mg]、8mg [初始劑量4mg] 或12mg [初始劑量2mg]）或安慰劑，每周一次，持續(xù)48周。研究主要終點是：基線至24周的體重百分比變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖6）：

• 在24周時，retatrutide治療組的平均體重變化為：1mg組的-7.2%，合并4mg組的-12.9%，合并8mg組的-17.3%，12mg組的-17.5%，安慰劑組為-1.6%

• 在48周時，retatrutide治療組的平均體重變化為：1mg組的-8.7%，合并4mg組的-17.1%，合并8mg組的-22.8%，12mg組的-24.2%，安慰劑組為-2.1%

• 在48周時，接受retatrutide 4mg的參與者中， 92%減重超過5%，75%減重超過10%，60%減重超過15%

• 在48周時，接受retatrutide 8mg的有100%減重超過5%，91%減重超過10%，75%減重超過15%

• 在48周時，接受retatrutide 12mg的有100%減重超過5%，93%減重超過10%，83%減重超過15%

• retatrutide最常見的不良事件是胃腸道事件；這些事件與劑量相關(guān)，嚴(yán)重程度多為輕度至中度，并可通過較低的起始劑量（2mg vs. 4mg）部分緩解

第三個研究是NCT05051579，這同樣是一個隨機(jī)的、雙盲II期臨床試驗[3]，旨在評估口服orforglipron對于沒有糖尿病的肥胖成人群體的療效和安全性。研究納入自2021年9月至2022年11月的被試對象272例。研究對象為18-75歲，沒有糖尿病，BMI 30或更高，或者BMI在27至30之間且至少有一種與體重相關(guān)疾病的成人。被試隨機(jī)分配，分別接受4種口服劑量orforglipron（12、24、36或45mg）或安慰劑的干預(yù)，每日一次，持續(xù)36周。研究終點是：在第26周（主要終點）和第36周（次要終點）較基線體重的百分比變化。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)（圖7）：

• 在26周時，口服orforglipron治療組的平均體重變化為：12mg組的-8.6%，24mg組的-11.2%，36mg組的-12.3%，45mg組的-12.6%，安慰劑組為-2.0%

• 在36周時，口服orforglipron 治療組的平均體重變化為：12mg組的-9.4%，24mg組的-12.5%，36mg組的-13.5%，45mg組的-14.7%，安慰劑組為-2.3%

• 在36周時，口服orforglipron治療組有46%到75%的人體重減少了至少10%以上

• orforglipron最常見的不良事件是胃腸事件，這些事件多為輕度至中度，導(dǎo)致10%到17%的參與者停藥，安全性概況與GLP-1受體激動劑藥物一致

肥胖是一種嚴(yán)重的全球健康問題，它與多種慢性疾病如心臟病、中風(fēng)和2型糖尿病有關(guān)。目前批準(zhǔn)用于治療肥胖癥的藥物數(shù)量有限，GLP-1藥物只有諾和的利拉魯肽（liraglutide，3.0mg/每日一次）和司美格魯肽（semaglutide，2.4 mg/每周一次），它們都是注射劑。這帶來一個“患者依從性”的問題，大部分患者不愿意或者不能接受注射制劑，因此開發(fā)口服劑型一直是GLP-1藥物迭代的趨勢之一。然而，口服GLP-1的開發(fā)一直面臨巨大挑戰(zhàn)，因為這類藥物在胃酸中容易降解。在這條路上，目前步調(diào)領(lǐng)先的就屬諾和了，司美格魯肽的口服劑型已經(jīng)完成了3期臨床（OASIS 1），并交出了一份令人滿意的答卷。

然而，禮來兩項2期臨床數(shù)據(jù)的公布，從結(jié)果上看，分別從給藥模式和減重療效兩個方面，開始向老大哥司美發(fā)起了挑戰(zhàn)。我們可以看到，相較于司美格魯肽，禮來的2個GLP-1確實提供了更大的產(chǎn)品優(yōu)勢。比如，orforglipron，相較于現(xiàn)有的肽類藥物，更容易制成口服制劑，方便使用和生產(chǎn)，價格也可能更便宜；retatrutide，則具有前所未有的療效，甚至可能會提高藥物治療肥胖的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

然而，在肥胖癥領(lǐng)域，參與R&D角逐的還有一家——Pfizer（輝瑞），也在開發(fā)一種名為danuglipron的口服GLP-1受體激動劑。在此前的一項為期16周的臨床試驗[5-7]中，效果最好的每日2次口服120毫克danuglipron的患者，16周平均減輕了4.60kg體重，減重幅度約5%；但相較于安慰劑組，仍顯著多減輕了4.17kg。不過包括禮來的新藥在內(nèi)，它們的減重效果和安全性都需要通過更大規(guī)模和更長期的三期臨床試驗進(jìn)一步確認(rèn)。

從retatrutide的2期臨床中，我們看到retatrutide有明顯的劑量依賴和時間累積效應(yīng)，并且最佳的療效出現(xiàn)在12mg治療組，24周平均減重-17.3%，48周平均減重-24.2%，83%減重超過15%，63%減重超過20%，26%的受試者減重超過30%。這無疑為這減重領(lǐng)域的競爭設(shè)定了新的標(biāo)準(zhǔn)，要知道目前獲批的以及在臨床試驗中的GLP-1藥物，大部分的減重效果在15%左右。而retatrutide在沒有明顯不良反應(yīng)的基礎(chǔ)上，僅花了24周，即可實現(xiàn)這一目標(biāo)，隨著治療時間的延長，參與者在11個月可實現(xiàn)24.2%的體重減輕，這是前所未有的減重水平[8]。另外值得注意的是，接受retatrutide治療的參與者在停藥的48周內(nèi)持續(xù)減重，體重減少曲線的軌跡表明，尚未達(dá)到平臺，這意味著，在未來更長時間的三期試驗中可能觀察到更大的體重減輕期[8]。Lilly表示，計劃在今年晚些時候向FDA提交Tirzepatide用于治療肥胖癥和超重成人的新藥申請。

推測retatrutide如此有效的原因是其多靶點的特性，這也是GLP-1藥物迭代的趨勢之一。Retatrutide是一種三重激動劑，它同時作用于胰高血糖素樣肽-1受體（GLP-1R）、胰高血糖素依賴性胰島素促泌肽受體（GIPR）和胰高血糖素受體（GCGR）。它可以通過增加能量消耗，降低卡路里攝入量，同時減少食欲[9]，進(jìn)而達(dá)到減重的目的。

而orforglipron是一種非肽類分子，易于生產(chǎn)并包裝成藥丸。雖然這種藥物的價格尚未確定，但它可能比現(xiàn)有的減重藥物便宜得多。目前獲批上市的用于肥胖治療的司美格魯肽，標(biāo)價超過每月1000美元，有時還會出現(xiàn)供應(yīng)短缺的情況。Orforglipron無疑會給患者提供除注射以外的更多選擇，并且其更低的價格可能會將藥物治療肥胖帶給更廣泛的人群[8]。

另一方面，得益于GLP-1藥物的多重機(jī)制，上述這些中樞作用的抗肥胖藥物，不僅僅在于減重這一臨床獲益，考慮到它們的附加效益，包括最常見的代謝和心血管效應(yīng)，以及對神經(jīng)退行性疾病的療效，這為個性化治療提供了可能。使得臨床有合適的方案提供給一些例如合并糖尿病，心血管等疾病的肥胖患者[10]（圖8）。

新藥的出現(xiàn)讓減肥領(lǐng)域一片欣欣向榮。但是仍有幾片烏云高懸頭頂。其一，是藥物的長期安全性，從研究中可以看到，雖然不良反應(yīng)多為輕至中度的嘔心、嘔吐，但是確實有被試因不良反應(yīng)而停藥。另外，輝瑞也在6月26號宣布其另一款在研的肥胖和糖尿病新藥——lotiglipron，因為觀察到轉(zhuǎn)氨酶升高而被叫停[6]。更不用說目前的臨床研究也僅持續(xù)一年左右，我們并沒有更長期的安全性數(shù)據(jù)。司美格魯肽本身的說明書中就明確標(biāo)注了，藥物具有甲狀腺腫瘤的潛在風(fēng)險，其他還包括胰腺炎、急性腎損傷、視網(wǎng)膜損害、心率增快等風(fēng)險。

其二，就是對于“減肥”的off-label use，藥物可能會被非肥胖人群濫用。從去年國內(nèi)司美賣斷貨就可以知道，有很多并不真的是肥胖的“患者”去處方司美格魯肽，而且是在司美并沒有獲得NMPA批準(zhǔn)用于肥胖治療的情況下。某紅書的過度宣傳，夸大效果，避開安全性問題，甚至不排除有黃牛代處方的現(xiàn)象。雖然目前監(jiān)管部門還沒有介入，但這對于藥品安全的枉顧，銷售市場的亂象，于企業(yè)于社會始終是一個隱患。

最后就是，使用orforglipron或retatrutide的人如果停止服藥，很可能會重新增重。這其實和節(jié)食和運(yùn)動減重一個道理，一旦停止良好的干預(yù)，回到壞的生活習(xí)慣，肥胖不可避免。即使是長效減肥藥物也無法解決肥胖流行的根本原因，健康食品，積極鍛煉和規(guī)律作息才是關(guān)鍵，但是這對許多人來說卻十分難得。（完）

*文章不構(gòu)成任何診療相關(guān)建議，僅供醫(yī)（藥）學(xué)背景小伙伴參考學(xué)習(xí)

參考文獻(xiàn)：

[1] Filip K Knop, et al. Oral semaglutide 50 mg taken once per day in adults with overweight or obesity (OASIS 1): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Lancet. 2023;DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)01185-6

[2]?Jastreboff AM, Kaplan LM, Frías JP, et al. Triple-Hormone-Receptor Agonist Retatrutide for Obesity - A Phase 2 Trial [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2301972. doi:10.1056/NEJMoa2301972

[3]?Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity [published online ahead of print, 2023 Jun 23]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2302392. doi:10.1056/NEJMoa2302392

[4]?Kawai T, Sun B, Yoshino H, et al. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020;117(47):29959-29967. doi:10.1073/pnas.2014879117

[5]?Saxena AR, Frias JP, Brown LS, et al. Efficacy and Safety of Oral Small Molecule Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonist Danuglipron for Glycemic Control Among Patients With Type 2 Diabetes: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2023;6(5):e2314493. Published 2023 May 1. doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.14493

[6]?https://www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-provides-update-glp-1-ra-clinical-development

[7]?https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/study/NCT03985293

[8]?Sidik S. Beyond Ozempic: brand-new obesity drugs will be cheaper and more effective [published online ahead of print, 2023 Jun 26]. Nature. 2023;10.1038/d41586-023-02092-9. doi:10.1038/d41586-023-02092-9

[9] Coskun T, Urva S, Roell WC, et al. LY3437943, a novel triple glucagon, GIP, and GLP-1 receptor agonist for glycemic control and weight loss: From discovery to clinical proof of concept. Cell Metab. 2022;34(9):1234-1247.e9. doi:10.1016/j.cmet.2022.07.013

Guglielmi V, Bettini S, Sbraccia P, et al. Beyond Weight Loss: Added Benefits Could Guide the Choice of Anti-Obesity Medications. Curr Obes Rep. 2023;12(2):127-146. doi:10.1007/s13679-023-00502-7