劉河生團隊封面文章報道更準確生物學標志物，助力精神疾病診療
世界上沒有完全相同的兩片葉子，更沒有完全相同的兩個人。即使診斷結果相同的精神障礙患者，也可能表現(xiàn)出不同的臨床癥狀。這種患者間癥狀表現(xiàn)的個體差異也被稱為臨床異質性，臨床癥狀的高異質性往往導致研究發(fā)現(xiàn)無法應用到不同患者上；此外，在神經(jīng)系統(tǒng)或精神疾病的研究中，不同的疾病通常包含相同的臨床癥狀表現(xiàn)，如注意力缺陷在精神分裂和雙向情感障礙中都普遍存在，這種現(xiàn)象被稱為疾病的共病性，共病性在精神病學、遺傳學、影像學和神經(jīng)病理學研究中被廣泛關注；以上問題導致了現(xiàn)有研究難以在單一診斷的疾病中發(fā)現(xiàn)可靠的神經(jīng)影像學生物標志物。能夠在個體層面上識別有意義且可重復的神經(jīng)生物學標志物是對疾病理解和對患者進行個體化精準醫(yī)療的重要前提，是非常重要且亟待解決的問題。
【 文章簡介 】昌平實驗室/北京大學劉河生教授團隊致力于研究個體化腦功能，并把個體腦功能分析技術應用到多種神經(jīng)精神疾病的機制探索中。2023年3月，劉河生教授團隊的論文“Individualized functional connectome identified generalizable biomarkers for psychiatric symptoms in transdiagnostic patients” 以封面文章形式發(fā)表于 Springer Nature旗下期刊 Neuropsychopharmacology，影響因子IF=8.294。昌平實驗室李美玲研究員為第一作者。
該研究采用了一種跨診斷、個體化的分析方法，在包含142名診斷為精神分裂癥(SCZ)、雙相情感障礙(BP)或注意力缺陷/多動障礙(ADHD)的成年患者的大型公開數(shù)據(jù)集上發(fā)現(xiàn)了一系列臨床診斷中共病癥狀的影像標志物，表明精神障礙可能存在一些共性的神經(jīng)環(huán)路損傷，與特定的精神癥狀有關。該方法突破了傳統(tǒng)基于組水平的分析方法的局限，不僅確定了與疾病癥狀表型相關的潛在影像標記物，還可以在獨立的驗證集中得到重復，本研究的發(fā)現(xiàn)為精神疾病的理解和診療提供了新的思路。
【 研究背景及方法亮點 】
在過去的研究中，我們已經(jīng)知道了大腦的功能組織在個體之間存在很大差異，但過往的相關研究通常進行群體水平的分析和比較，而精神疾病癥狀的高異質性和共病性進一步增加了研究問題的復雜程度，導致以往的研究無法可靠地捕獲大腦行為關聯(lián)，研究結果的可重復性低，很難準確預測個體水平的行為嚴重程度，因而也很難應用和推廣到臨床中。
本研究建立了一種新的分析框架來追蹤跨診斷精神障礙患者共有癥狀和特異癥狀的生物學標志物。具體來說，首先，基于個體腦功能剖分 (pBFS?) 技術（personalized Brain Functional Sectors)定位和提取個體化和組水平的功能影像特征；然后，確定功能連接特征與臨床癥狀評分之間的關聯(lián)，通過層級聚類方式生成了具有代表性的基于集群的臨床癥狀維度評分；接下來，在發(fā)現(xiàn)集上通過內(nèi)部交叉驗證的方法識別癥狀相關的生物學標志物，評估癥狀評分和影像標志物之間的相關性和可靠性；最后，在獨立的數(shù)據(jù)集上進行外部驗證，將在發(fā)現(xiàn)集中確定的候選影像標志物應用到未見過的驗證樣本中以評估其泛化能力。本文的方法充分利用了單個患者大腦的信息，這在具有高異質性癥狀患者的分析中能夠更好的捕捉個體特征，相比于基于組水平模版的分析方法具有更高的準確性，結果也具有更好的泛化能力。
研究者首先基于pBFS技術，分別獲取142名患者在大小、形狀和位置上表現(xiàn)出高度個體間差異性且同一受試者內(nèi)保持良好重測性的個體化功能區(qū)域，提取個體化的功能連接特征。
精神病理學研究表明，各種精神癥狀是表型相關的精神障礙中廣泛的神經(jīng)生物學異常的結果。因此精神障礙如SCZ、BP和ADHD可能不是生物學中的離散實體，而是存在共病癥狀的綜合癥。研究進一步發(fā)現(xiàn)，在三個患者組中，與注意力缺陷相關的27個大腦功能連接特征和與食欲-動力相關的42個大腦功能連接特征均無顯著差異，這反映了SCZ、BP和ADHD患者在注意力缺陷或食欲-動力相關癥狀方面存在共同的連接基礎。然而，與精神病陽性癥狀有關的23個特征中有9個存在顯著差異，在這9個顯著不同的特征中，SCZ與ADHD之間以及SCZ與BP患者之間的額下回(IFG)和額中回(MFG)以及運動(MOT)和視覺(VIS)皮層的連接強度模式顯著不同。這些發(fā)現(xiàn)表明，精神疾病陽性癥狀的功能連接標志物在不同的診斷組中可能具有不同的連接強度模式。
研究者最后對基于組水平的分析方法與基于個體化的方法進行了對比評估。結果顯示，基于組平均大腦模板獲得的功能連接特征識別了四個候選標志物，它們均表現(xiàn)出良好的內(nèi)部驗證性能；然而，在外部驗證過程中沒有發(fā)現(xiàn)相關關系，表明這些候選生物學標志物在獨立數(shù)據(jù)集中并不穩(wěn)健且不可重復。相比之下，基于個體化的分析在相同的獨立驗證集中具有良好的泛化性能。這一對比結果驗證了個體化的pBFS技術能精準定義每個受試者的功能區(qū)域，能更好的捕捉個體生物信息，在科學研究和臨床應用上都具有重要意義。
【 科研意義的討論 】
本研究采用的跨診斷、個體化的研究框架，發(fā)現(xiàn)了針對一系列臨床診斷共病癥狀的潛在生物學標志物，表明精神障礙存在一些共性特征，影響多個癥狀維度。本研究的發(fā)現(xiàn)突破了過去在群體水平由于精神障礙疾病的異質性和共病性導致的難以在單一診斷中識別有意義的臨床癥狀標志物的局限，這種基于個體層面的分析方法可以識別出可靠性更高的生物學標志物，具有更好的泛化能力。
多年來，劉河生教授團隊致力于研究個體化腦功能。該團隊提出的個體腦功能剖分 (pBFS?) 關鍵技術，能夠精準繪制個體化的大腦圖譜。本研究正是在精神障礙患者的個體化大腦圖譜基礎上發(fā)現(xiàn)了一系列潛在的神經(jīng)生物學標志物。能夠在個體層面產(chǎn)生有意義且可復制的神經(jīng)生物學標志物將有力推動神經(jīng)或精神病學領域的發(fā)展，同時在臨床上也具有應用潛力。這些生物標志物為理解不同精神障礙疾病間的聯(lián)系和差異、發(fā)生和發(fā)展提供新的線索，并為指導個體水平的精準干預和治療提供更全面的指導。
曾任哈佛大學附屬麻省總醫(yī)院 Martinos 中心人腦個體差異實驗室主任，美國南卡羅萊納醫(yī)科大學終身正教授，SmartState講席教授，南卡羅萊納醫(yī)科大學腦影像計算中心主任、生物醫(yī)學成像中心副主任。長期從事腦功能成像研究，是國際上把功能核磁推向臨床應用的最主要貢獻者之一。在國際上最早繪制出了腦功能個體差異圖譜，并在此基礎上研發(fā)了個體化腦功能區(qū)剖分技術,被認為是神經(jīng)影像的一個轉折點；他在Nature Neuroscience, Neuron, PNAS 等神經(jīng)科學頂級期刊發(fā)表100多篇論文，總引用次數(shù)17000多次。同時擔任Brain Informatics共同主編，F(xiàn)rontiers in Psychiatry 副主編，并任多個學術期刊的編委。
引讀文章：Li, M., Dahmani, L., Hubbard, C. S., Hu, Y., Wang, M., Wang, D., & Liu, H. (2023). Individualized functional connectome identified generalizable biomarkers for psychiatric symptoms in transdiagnostic patients. Neuropsychopharmacology， 48(4), 633–641. https://doi.org/10.1038/s41386-022-01500-4
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