新型冠狀病毒進(jìn)入全球大流行，越來越多的科研機(jī)構(gòu)和公司宣布加入疫苗研發(fā)的隊(duì)伍，由中國(guó)軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院陳薇院士牽頭研發(fā)的重組新冠疫苗已于3月16日獲批在國(guó)內(nèi)開展臨床試驗(yàn)，由美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）資助的相關(guān)疫苗臨床試驗(yàn)也于同日在美國(guó)西雅圖正式啟動(dòng)。從研發(fā)到疫苗正式上市，我們還需要等待多久？疫苗上市之后，我們又將會(huì)面臨哪些挑戰(zhàn)？

姬智 /文

來源 / The Guardian

隨著新冠病毒的感染人數(shù)越來越多，全球各國(guó)紛紛嚴(yán)陣以待，但即使是采取了最高效嚴(yán)厲的防控策略，病毒蔓延的腳步也只是稍稍延緩而從未停下。隨著世界衛(wèi)生組織（WHO）宣布新型冠狀病毒進(jìn)入全球大流行，所有人都將期盼的眼光轉(zhuǎn)向疫苗——就目前的狀況來看，疫苗或?qū)⒊蔀楸Ｗo(hù)人類健康的唯一途徑。

當(dāng)下研發(fā)疫苗的勢(shì)頭正如火如荼，大約有35家公司及學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)參與其中，進(jìn)展不一，但至少有四家已經(jīng)宣布他們的候選疫苗已通過動(dòng)物水平的實(shí)驗(yàn)，其中總部位于波士頓的生物技術(shù)公司Moderna所生產(chǎn)的疫苗已于本周進(jìn)行第一例人體試驗(yàn)。

如此空前的研發(fā)速度很大程度上要?dú)w功于中國(guó)早期對(duì)新冠病毒（Sars-CoV-2）的遺傳物質(zhì)進(jìn)行測(cè)序的努力。早在2020年1月初，中國(guó)科學(xué)家就公布了新冠病毒基因組序列，為世界各地的研究機(jī)構(gòu)提供了研發(fā)疫苗的機(jī)會(huì)，全球科學(xué)家都能深入研究這種病毒的特點(diǎn)，并了解它是如何入侵人類細(xì)胞、使人患病的。

疫苗的研究進(jìn)展如此之快，還有另外一個(gè)原因。盡管沒人預(yù)料到下一場(chǎng)全球性流行疾病的罪魁禍?zhǔn)讜?huì)是冠狀病毒——一般認(rèn)為傳播風(fēng)險(xiǎn)最大的是流感——但疫苗學(xué)家們一直將寶押在對(duì)”模型病毒”MERS的研究上。非營(yíng)利組織流行病預(yù)防創(chuàng)新聯(lián)盟（Coalition for Epidemic Preparedness Innovations ，CEPI）的首席執(zhí)行官Richard Hatchett說：“當(dāng)前我們研發(fā)（候選）疫苗的速度如此之快，很大程度上是因?yàn)橄惹把邪l(fā)其他冠狀病毒疫苗時(shí)打下了基礎(chǔ)?！?/p>

冠狀病毒并不是第一次給人類造成威脅， 2002年始于中國(guó)的嚴(yán)重急性呼吸道綜合癥（SARS）以及2012年始于沙特阿拉伯的中東呼吸綜合癥（MERS）均是由冠狀病毒導(dǎo)致的。在這兩次病毒暴發(fā)的過程中，疫苗工作都曾經(jīng)如火如荼地開展，又因?yàn)橐咔榈玫娇刂贫粩R置。位于美國(guó)馬里蘭州的Novavax公司已重啟過去研發(fā)的疫苗，想辦法用于對(duì)抗新冠病毒，他們表示，已經(jīng)有幾種候選疫苗即將開展人體試驗(yàn)。同時(shí)，Moderna公司開展的新冠疫苗研發(fā)也是基于美國(guó)國(guó)家過敏和傳染病研究所（US National Institute of Allergy and Infectious Diseases）有關(guān)MERS病毒的早期工作。

讓我們來了解一下病毒的結(jié)構(gòu)與疫苗研發(fā)的原理。我們知道，新冠病毒與曾引起SARS的冠狀病毒基因組序列有80％至90％的相似性，這也正是新冠病毒被命名為“Sars-CoV-2”的由來。這兩類病毒的遺傳物質(zhì)RNA均被球形蛋白衣殼包裹著，衣殼外為脂質(zhì)膜，膜上覆蓋有刺突蛋白。刺突蛋白能與肺部細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，病毒正是利用這一結(jié)合過程進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并利用宿主細(xì)胞的增殖機(jī)制來復(fù)制子代病毒，產(chǎn)生更多自身副本，然后釋放到細(xì)胞外，并殺死細(xì)胞。

所有疫苗發(fā)揮作用的機(jī)制都很相似，通常采用肌肉注射的方法將低劑量的病原體注入人體——注入的可能是病毒殘片，也可能是完整的病毒——以促使人體產(chǎn)生針對(duì)性的抗體?？贵w具有免疫記憶特性，當(dāng)再次出現(xiàn)相同的病原時(shí)，機(jī)體會(huì)迅速產(chǎn)生免疫響應(yīng)。

傳統(tǒng)疫苗一般是使用減毒形式的活體病毒，或通過加熱及化學(xué)物質(zhì)等方式部分/全部滅活的病毒，這些方法都存在缺點(diǎn)：減毒活疫苗可以在宿主細(xì)胞中繼續(xù)生存和增殖，一些情況下，減毒活病毒能夠重獲毒性，反而讓人生病；而滅活疫苗則需要更高劑量或重復(fù)給藥才能達(dá)到所需的保護(hù)效果。一些新冠疫苗研發(fā)項(xiàng)目采用的是這些經(jīng)過驗(yàn)證的老方法，但也有一些機(jī)構(gòu)使用了新的技術(shù)。例如Novavax公司采取的 “重組”疫苗的策略，即通過提取新冠病毒身上編碼表面刺突蛋白的遺傳物質(zhì)（病毒結(jié)構(gòu)中最可能引起人類免疫反應(yīng)的病毒部分），并將其重組進(jìn)入到細(xì)菌或酵母的基因組中，以促使這些微生物產(chǎn)生大量的病毒表面刺突蛋白。還有一些更新的手段可以繞過對(duì)蛋白的研究，直接根據(jù)病毒遺傳物質(zhì)本身來構(gòu)建疫苗。Moderna公司和另一家波士頓制藥公司CureVac都是采用這種方式，利用信使RNA構(gòu)建新冠疫苗。

CEPI最初所資助的四個(gè)新冠疫苗項(xiàng)目均傾向于使用更具創(chuàng)新性的技術(shù)。上周，CEPI宣布為美國(guó)Novavax公司的疫苗項(xiàng)目和牛津大學(xué)的疫苗項(xiàng)目提供440萬美元（340萬英鎊）的合作伙伴資金。Richard Hatchett說，他們的疫苗開發(fā)經(jīng)驗(yàn)表明，科學(xué)家們無法預(yù)料到困難將會(huì)在何時(shí)出現(xiàn)。所有的疫苗項(xiàng)目都很可能在臨床或人體試驗(yàn)階段遭遇失敗，而眼下很多項(xiàng)目正要步入這個(gè)階段。

要獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，疫苗必須進(jìn)行臨床試驗(yàn)，一般分為三期進(jìn)行。首先，第一期將會(huì)有數(shù)十名健康的志愿者加入，對(duì)疫苗進(jìn)行安全性測(cè)試，監(jiān)測(cè)它可能導(dǎo)致的不良反應(yīng)。二期臨床試驗(yàn)一般會(huì)有數(shù)百名志愿者加入，通常選在正流行該疾病的地區(qū)，研究疫苗的有效性，三期臨床將擴(kuò)大樣本，在數(shù)千人中重復(fù)這些試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)是疫苗研發(fā)工作很難度過的一關(guān)，許多走到臨床試驗(yàn)階段的疫苗都止步于此?！安⒎撬袥_出馬閘的賽馬都能順利完成比賽，”華盛頓薩賓疫苗研究所（Sabin Vaccine Institute，非營(yíng)利性組織）全球免疫計(jì)劃負(fù)責(zé)人Bruce Gellin形容說。他也正在與CEPI合作開發(fā)新冠疫苗。

臨床階段需要篩選出那些無法達(dá)到預(yù)期效果或者安全性不夠的候選疫苗項(xiàng)目，決不能跳過或匆忙進(jìn)行。如果監(jiān)管機(jī)構(gòu)在此前已批準(zhǔn)過類似產(chǎn)品，則可以加快批準(zhǔn)速度。例如，每年的流感疫苗都是經(jīng)過精心設(shè)計(jì)的、可裝配的產(chǎn)品，每年僅需更新一個(gè)或幾個(gè)模塊就可以發(fā)揮作用了。與此不同，新冠病毒是一種新型的病原體，用于構(gòu)建新冠疫苗的技術(shù)大多未經(jīng)測(cè)試，迄今為止，基于RNA或DNA制成的疫苗還從未被批準(zhǔn)過，因此，必須將候選的新冠疫苗視為全新的疫苗項(xiàng)目嚴(yán)格審查。正如Gellin所說的：“盡管形勢(shì)所迫，人們不得不加快研發(fā)，但疫苗研發(fā)必須慎之又慎，不能走捷徑?！?/p>

過去的經(jīng)驗(yàn)也證明，謹(jǐn)慎是絕對(duì)必要的。1960年代有一款針對(duì)呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial virus）研發(fā)的疫苗，臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)這款疫苗會(huì)加重感染嬰兒的癥狀（呼吸道合胞病毒是一種常見的病毒，會(huì)引起兒童的感冒癥狀）。研發(fā)SARS疫苗時(shí)也在動(dòng)物試驗(yàn)中觀察到了類似的情況。雖然后來科學(xué)家們已經(jīng)改進(jìn)了SARS疫苗，解決了這一問題，但現(xiàn)在想要把它轉(zhuǎn)用作新冠疫苗，需要進(jìn)行更加嚴(yán)格的安全性測(cè)試，以排除一切風(fēng)險(xiǎn)，防止疫苗加重病情。

因此，疫苗的研發(fā)不可操之過急。一般來說，一支疫苗從進(jìn)入備選到監(jiān)管部門批準(zhǔn)通常需要十年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間，這就是為什么大家對(duì)特朗普的承諾感到疑惑：特朗普在3月2日的白宮會(huì)議上承諾將在11月美國(guó)大選之前研發(fā)好疫苗——這是一項(xiàng)不可能完成的任務(wù)。倫敦衛(wèi)生與熱帶醫(yī)學(xué)院（London School of Hygiene and Tropical Medicine）新興傳染病教授Annelies Wilder-Smith表示：“像大多數(shù)疫苗學(xué)家一樣，我認(rèn)為這種疫苗至少需要18個(gè)月才能準(zhǔn)備好?！?這已經(jīng)是假設(shè)一切試驗(yàn)順利的非常樂觀的估計(jì)了。

疫苗研發(fā)成功之后呢？還有另一個(gè)潛在的問題。疫苗一旦獲批，需求量將非常之大，而參與這次新冠疫苗研發(fā)競(jìng)賽的很多組織并沒有如此大規(guī)模的生產(chǎn)能力。從商業(yè)角度來說，由于很少有候選疫苗可以走到臨床階段，因此投資研發(fā)本身已經(jīng)具有較大的風(fēng)險(xiǎn)。到了疫苗生產(chǎn)階段，所需的生產(chǎn)設(shè)施往往是針對(duì)特定疫苗量身定制的，在尚不知道產(chǎn)品能否成功的情況下擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模是非常冒險(xiǎn)的商業(yè)行為。CEPI和類似組織均承擔(dān)著風(fēng)險(xiǎn)，才使得這些公司有動(dòng)力開發(fā)急需的疫苗。CEPI在計(jì)劃投資開發(fā)新冠疫苗的同時(shí)還想要提高生產(chǎn)能力，本月初，它提出了20億美元的資金需求。

新冠疫苗一旦正式獲批，后續(xù)挑戰(zhàn)將會(huì)接踵而至?！读餍胁〉慕K結(jié)》（The End of Epidemics ，2018）一書的作者，美國(guó)杜克大學(xué)教授Jonathan Quick指出：“成功研發(fā)出一種對(duì)人類安全有效的疫苗，最多只能算完成全球免疫計(jì)劃的三分之一，病毒生物學(xué)和疫苗技術(shù)只是一些限制因素，政治和經(jīng)濟(jì)卻更有可能是免疫的障礙。”

“Getting a vaccine that’s proven to be safe and effective in humans takes one at best about a third of the way to what’s needed for a global immunisation programme. Virus biology and vaccines technology could be the limiting factors, but politics and economics are far more likely to be the barrier to immunisation.”

By Jonathan Quick

如何確保所有需要疫苗的人都能順利接種？即使在一個(gè)國(guó)家內(nèi)部，這也是一個(gè)相當(dāng)大的挑戰(zhàn)，一些國(guó)家已有相關(guān)的準(zhǔn)則。例如，在流感季，英國(guó)政府優(yōu)先考慮為醫(yī)療保健和社會(huì)護(hù)理工作者以及兒童、孕婦等醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)最高的人員接種疫苗，其總體目標(biāo)是將疾病和死亡的發(fā)生率盡可能保持在較低水平。但是在全球大流行的情況下，各國(guó)之間還存在相互競(jìng)爭(zhēng)。

流行病對(duì)那些醫(yī)療體系最脆弱、資金不足的國(guó)家造成的打擊最大，在疫苗供給問題上，需求和購(gòu)買力之間存在著嚴(yán)重的不平衡。例如在2009年H1N1流感大流行期間，有能力購(gòu)買疫苗的國(guó)家成功搶購(gòu)疫苗，而較貧窮的國(guó)家則面臨疫苗不足的情況。但是，我們也可以想象這樣一種情況：假如印度作為一個(gè)發(fā)展中國(guó)家，同時(shí)也是主要疫苗供應(yīng)國(guó)，在出口疫苗之前，印度決定先使用其生產(chǎn)的疫苗來保護(hù)自己的13億人口，這種情況又該如何應(yīng)對(duì)？或許我們都可以思考。

在宣布新冠病毒大流行的同時(shí)，世界衛(wèi)生組織也將政府、慈善基金會(huì)和疫苗生產(chǎn)商召集在一起，以商定公平的全球分銷戰(zhàn)略，一些組織，如全球疫苗和免疫聯(lián)盟（GAVI）等，已經(jīng)提出了創(chuàng)新的籌資機(jī)制，以更好地在市場(chǎng)上籌集資金，確?？梢詾檩^為貧窮的國(guó)家供應(yīng)疫苗。但是每一次大流行的情況都是不同的，世衛(wèi)組織提出的安排對(duì)任何國(guó)家都沒有約束力，這也帶來了更多的未知數(shù)。正如GAVI首席執(zhí)行官Seth Berkley指出的那樣：“在（美國(guó)）全國(guó)緊急狀態(tài)下，誰也無法預(yù)料會(huì)發(fā)生什么?！?/p>

關(guān)于疫苗的問題依然還有很多爭(zhēng)議，很多問題都需要時(shí)間來解答。Wilder-Smith說，可能在我們成功研發(fā)出疫苗之前，新冠大流行就已經(jīng)達(dá)到峰值并開始好轉(zhuǎn)了。但疫苗仍然可以挽救許多生命，特別是當(dāng)這類病毒成為地方性流行病或常年流行?。ɡ缌鞲校⑶铱赡苓M(jìn)一步暴發(fā)（比如季節(jié)性暴發(fā)）的時(shí)候。在那之前，在沒有特效藥和特異性疫苗出現(xiàn)之前，積極采取隔離和自我防護(hù)措施，才是當(dāng)下防止疫情擴(kuò)散的關(guān)鍵。記?。汉煤孟词帧?/p>

原文鏈接：https://www.theguardian.com/world/2020/mar/17/when-will-a-coronavirus-vaccine-be-ready