北京訊 肺纖維化是一種進(jìn)行性的、難以治愈的肺部疾病，是許多肺部疾病進(jìn)展常見(jiàn)的最終結(jié)局，其發(fā)病機(jī)理與肺組織穩(wěn)態(tài)的紊亂及肺部炎癥密切相關(guān)。已有報(bào)道亮氨酸豐富重復(fù)激酶2（LRRK2）在多種疾病過(guò)程中發(fā)揮調(diào)控作用。LRRK2在健康小鼠和人的肺組織中高表達(dá)，但其在肺穩(wěn)態(tài)和肺部疾病中的功能尚不清楚。

近日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵(lì)課題組在《美國(guó)科學(xué)院院報(bào)》（Proceedings of the National Academy of Sciences）期刊在線發(fā)表題為“亮氨酸豐富重復(fù)激酶2在肺部穩(wěn)態(tài)維持及肺纖維化發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用”（LRRK2 plays essential roles in maintaining lung homeostasis and preventing the development of pulmonary fibrosis）的研究論文。該研究利用博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型和多種技術(shù)手段，揭示了RIPK家族成員LRRK2在維持肺組織穩(wěn)態(tài)和抑制肺纖維化發(fā)病過(guò)程的重要功能，為臨床制定治療策略提供新的思路及潛在靶標(biāo)。

該研究首先發(fā)現(xiàn)在博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠以及特發(fā)性肺纖維化病人的肺組織中LRRK2的表達(dá)水平顯著降低。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)LRRK2缺陷型小鼠在博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化疾病模型中發(fā)病和進(jìn)展更快、肺纖維化更嚴(yán)重，肺組織伴有大量促纖維化型巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。隨后，通過(guò)構(gòu)建骨髓嵌合體小鼠模型發(fā)現(xiàn)LRRK2主要通過(guò)調(diào)控非造血來(lái)源細(xì)胞的功能在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮保護(hù)作用。對(duì)LRRK2在肺部各類細(xì)胞中表達(dá)譜分析發(fā)現(xiàn)，LRRK2主要表達(dá)于肺泡II型上皮（AT2）細(xì)胞，且在肺纖維化小鼠及特發(fā)性肺纖維化病人AT2細(xì)胞中顯著下調(diào)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)LRRK2缺陷的AT2細(xì)胞在肺纖維化發(fā)病過(guò)程中功能嚴(yán)重受損，表現(xiàn)為自噬過(guò)程受阻及加速的細(xì)胞衰老表型。在肺纖維化進(jìn)程中，LRRK2缺陷的AT2細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生更大量的細(xì)胞衰老相關(guān)分泌表型因子CCL2，顯示出更強(qiáng)的依賴于CCL2/CCR2途徑募集單核來(lái)源巨噬細(xì)胞的能力，加劇巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的促纖維化應(yīng)答，導(dǎo)致肺纖維化加重。綜上所述，本研究首次揭示LRRK2通過(guò)維持AT2細(xì)胞功能并調(diào)控AT2與免疫細(xì)胞間的交互作用，在維持肺組織穩(wěn)態(tài)及抑制肺纖維化發(fā)生中發(fā)揮重要調(diào)控作用。

LRRK2參與調(diào)控肺纖維化發(fā)病過(guò)程的分子機(jī)制

清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院吳勵(lì)教授為本文的通訊作者，醫(yī)學(xué)院已畢業(yè)的田玉潔博士及博士后呂嬌燕博士為本文的共同第一作者。該研究受到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部重大科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目以及清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心的資助。（清宣）