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文章導(dǎo)讀：上篇文章中，菌菌整理了注射用司美格魯肽（索馬魯肽）的發(fā)展歷程，包括其用于不同適應(yīng)癥（2型糖尿病或肥胖/超重）的開發(fā)背景、上市進(jìn)程以及關(guān)鍵臨床證據(jù)。小伙伴們要注意，注射用司美格魯肽不同用途（降糖或減重），其維持劑量也有所不同。以美國FDA為例，糖尿病患者使用司美格魯肽注射液時，推薦的維持劑量為1mg，也可增加至2mg，每周一次；而超重或肥胖人群推薦的維持劑量是2.4mg，每周一次。詳細(xì)的司美格魯肽注射液發(fā)展歷程可戳鏈接查看：GLP-1類似物——注射用司美格魯肽（索馬魯肽）的發(fā)展歷程原研企業(yè)諾和諾德為延長司美格魯肽的生命周期，開發(fā)了司美格魯肽口服片劑，最早于2019年9月獲美國FDA批準(zhǔn)上市，隨后在2020年4月、6月獲歐盟EMA和日本NMPA批準(zhǔn)上市；據(jù)CDE官網(wǎng)顯示，司美格魯肽片劑申報上市已獲受理。

今天這篇文章，菌菌將介紹司美格魯肽片劑（索馬魯肽）的研發(fā)背景和發(fā)展歷程，并就不同適應(yīng)癥（糖尿病、超重/肥胖、阿爾茲海默癥）的研究進(jìn)程展開闡述，以便于大家了解司美格魯肽片劑的開發(fā)和上市背景，以及上市前后的關(guān)鍵循證證據(jù)。

一、 司美格魯肽片劑的開發(fā)背景

1.1司美格魯肽結(jié)構(gòu)的設(shè)計

諾和諾德口服GLP-1類似物——司美格魯肽片劑，沿用了注射用司美格魯肽的結(jié)構(gòu)。為實現(xiàn)口服劑型，研發(fā)團(tuán)隊使用了SNAC（N-(8-[2-羥基苯甲酰基]-氨基)辛酸鈉），以促進(jìn)司美格魯肽的胃腸道穩(wěn)定性和吸收效果。司美格魯肽藥物開發(fā)目的是延長司美格魯肽的體內(nèi)半衰期、提高GLP-1R結(jié)合力。

結(jié)構(gòu)設(shè)計策略如下：（1）司美格魯肽第8位的丙氨酸被α-氨基異丁酸（Aib, 2-氨基異丁酸）取代，目的是抵抗二肽基肽酶-4（DPP-4, dipeptidyl peptidase-4）的降解作用，同時提高司美格魯肽與GLP-1R的親和力。（2）司美格魯肽第26位的賴氨酸連接了一個C18脂肪二酸側(cè)鏈，并以谷氨酸作為連接頭（γGlu-2xOEG linker），目的是增加白蛋白的親和力，避免藥物被腎臟快速清除，延長藥物半衰期。（3）司美格魯肽第34位使用了精氨酸取代賴氨酸，目的是避免C-18 脂肪酸鏈錯位結(jié)合，提高側(cè)鏈的穩(wěn)定性。

口服劑型的多肽或蛋白類藥物開發(fā)過程面臨的挑戰(zhàn)包括：低pH值、蛋白水解酶活性導(dǎo)致其在胃中被降解、胃腸道表皮的滲透性有限，從而導(dǎo)致其生物利用度極低。為提高司美格魯肽的生物利用度，諾和諾德研發(fā)團(tuán)隊選擇了吸收增強劑SNAC修飾司美格魯肽。口服劑型有以下特征：SNAC可增加司美格魯肽分子的局部pH，防止胃蛋白酶對多肽藥物的降解，在細(xì)胞膜表面借助濃度梯度使司美格魯肽穿透胃黏膜，從而吸收入血。

小結(jié)：基于GLP-1的結(jié)構(gòu)分析，諾和諾德研發(fā)團(tuán)隊對天然GLP-1進(jìn)行了3個氨基酸位點的改造，分別為第8位、26位和34位，賦予其抵抗DPP-4降解、延長藥物半衰期、提高穩(wěn)定性及GLP-1R親和力的特性。最終設(shè)計的司美格魯肽是一種重組多肽，由31個（7-37）氨基酸組成（肽骨架由酵母發(fā)酵生產(chǎn)）。司美格魯肽口服劑型添加了SNAC修飾，促進(jìn)司美格魯肽的吸收，減少胃蛋白酶的降解，由此提高司美格魯肽的生物利用度。

耀海生物重組多肽/蛋白平臺基于大腸桿菌和酵母表達(dá)系統(tǒng)，已成功交付多個重組多肽生產(chǎn)項目（包括GLP-1類似物），具有豐富的重組多肽發(fā)酵、純化、酶切/修飾、制劑罐裝、凍干和質(zhì)量檢測服務(wù)經(jīng)驗，全速推進(jìn)重組多肽或蛋白類生物制品的上游開發(fā)進(jìn)程。重組多肽或重組蛋白業(yè)務(wù)詳情：業(yè)務(wù)介紹 | 耀海生物重組蛋白CRDMO一站式服務(wù)

二、司美格魯肽片劑的關(guān)鍵臨床研究與上市進(jìn)程

全球范圍內(nèi)，司美格魯肽片劑獲批適應(yīng)癥包括糖尿病（美國、歐盟和日本），已進(jìn)入臨床階段的在研適應(yīng)癥包括肥胖/超重、阿爾茲海默癥（AD）。在下文中，菌菌將根據(jù)產(chǎn)品上市或研發(fā)進(jìn)程，總結(jié)司美格魯肽片劑各項適應(yīng)癥的發(fā)展歷程與關(guān)鍵臨床研究。

2.1司美格魯肽片劑與糖尿病

2019年9月，美國FDA批準(zhǔn)司美格魯肽片劑的上市，商品名RYBELSUS，適應(yīng)癥為：輔助飲食和運動用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制，起始劑量為3mg，維持劑量7mg或14mg，每日一次。其中一條使用限制為：對于飲食和運動不足的患者，不建議將其作為一線治療方案（注：2023年1月FDA移除了該限制）。

司美格魯肽片劑的獲批是基于PIONEER 1-8全球性臨床試驗，其中PIONEER 6研究以心血管事件為終點事件，其他7項研究以降糖療效為終點事件。研究治療藥物為司美格魯肽單藥或聯(lián)合其他降糖藥物，如二甲雙胍、磺脲類、SGLT-2抑制劑、胰島素或其他口服降糖藥，對照組包括DPP-4抑制劑西格列汀、SGLT-2抑制劑恩格列凈、其他GLP-1類似物利拉魯肽，研究驗證了司美格魯肽片劑單藥或聯(lián)合其他藥物的良好降糖療效和心血管獲益。2023年1月，美國FDA取消了司美格魯肽片的使用限制“對于飲食和運動不足的患者，不建議將其作為一線治療方案”。該信息意味著，對于飲食和運動不足的2型糖尿病患者，司美格魯肽片劑可作為一線治療方案，進(jìn)一步擴大了司美格魯肽片的使用人群。

除美國外，司美格魯肽片劑的糖尿病適應(yīng)癥獲歐盟EMA和日本NMPA批準(zhǔn)上市，獲批時間分別為2020年4月和6月，關(guān)鍵臨床研究包括PIONEER 1-8及PIONEER 9-10（日本人群）。據(jù)CDE公開信息，2022年5月，司美格魯肽片上市申請正式受理，主要基于PIONEER 11-12兩項III期臨床研究。此外，據(jù)諾和諾德管線公示，除當(dāng)前已獲批的適應(yīng)癥外，口服司美格魯肽前體藥物（每周一次）、以及25/50mg大劑量司美格魯肽片（每日一次）的開發(fā)也在進(jìn)行中，分別處于I期、III期臨床階段，目標(biāo)適應(yīng)癥為糖尿病。

2.2司美格魯肽片劑與超重/肥胖

目前，美國FDA、歐盟EMA均批準(zhǔn)了注射用司美格魯肽的減肥適應(yīng)癥，商品名為WEGOVY，維持劑量是2.4 mg每周一次，用于肥胖或超重人群的體重管理。該適應(yīng)癥的獲批主要基于4項臨床研究——STEP系列研究。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，司美格魯肽治療組BMI降幅顯著高于安慰劑組。基于司美格魯肽分子的減重療效，諾和諾德布局了口服片劑的減重適應(yīng)癥，當(dāng)前已發(fā)展至III期臨床階段。在全球范圍開展的OASIS系列研究納入肥胖或超重人群，以安慰劑為對照，評估25mg/50mg司美格魯肽片劑的減重療效。

2.3司美格魯肽片劑與阿爾茨海默

多項臨床前研究顯示，司美格魯肽對人神經(jīng)母細(xì)胞瘤（SH-SY5Y）細(xì)胞系的淀粉樣蛋白β斑塊具有神經(jīng)保護(hù)特性，提示司美格魯肽可緩解阿爾茨海默病癥狀。動物模型也顯示，司美格魯肽對動物模型具有神經(jīng)保護(hù)作用。據(jù)諾和諾德公示管線，司美格魯肽片用于阿爾茲海默癥（AD）的適應(yīng)癥處于臨床階段，兩項全球性III期試驗EVOKE和EVOKE plus研究正在進(jìn)行，預(yù)計招募約3700志愿者，以安慰劑為對照，評估司美格魯肽片在AD導(dǎo)致的輕度認(rèn)知障礙（MCI）或輕度癡呆受試者中對認(rèn)知功能的優(yōu)效性。其中EVOKE plus研究包括中國多個研究中心，國內(nèi)主要研究者為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授。

三、展望

綜上所述，原研企業(yè)諾和諾德已獲批的司美格魯肽產(chǎn)品包括：司美格魯肽注射液（每周一次）和口服片劑（每日一次，3mg/7mg/14mg）。為延長司美格魯肽的生命周期，拓展產(chǎn)品寬度，諾和諾德正在擴展已上市產(chǎn)品的適應(yīng)癥，包括減重、非酒精性脂肪肝（NASH）、阿爾茲海默癥（AD）等，同時也在布局更長效的司美格魯肽片劑（每周一次）與大劑量司美格魯肽片劑（25mg/mg，每日一次），以及司美格魯肽與胰島素、GIP或達(dá)格列凈（SGLT-2抑制劑）的復(fù)方制劑，其市場占有率不可低估。耀海生物基于多年的微生物表達(dá)體系（大腸桿菌、酵母）CDMO服務(wù)經(jīng)驗，具備GMP級別重組GLP-1類似物的生產(chǎn)服務(wù)能力：生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)標(biāo)，可以滿足產(chǎn)品注冊申報的需求，以期成為眾多生物企業(yè)在GLP-1類似物賽道的助跑員！

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