JCO丨肺癌中的ADCs（抗體偶聯(lián)藥物）：最新進(jìn)展和實(shí)施策略
——J CLIN ONCOL期刊介紹——
期刊名：JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY
期刊名縮寫：J CLIN ONCOL
期刊ISSN：0732-183X
E-ISSN：1527-7755
2022年影響因子/JCR分區(qū)：50.717/Q1
學(xué)科與分區(qū)：ONCOLOGY - SCIE(Q1)
出版國(guó)家或地區(qū)：UNITED STATES
出版周期：Biweekly
出版年份：1983
——摘 要——
抗體偶聯(lián)藥物（ADCs）是發(fā)展最快的腫瘤治療藥物之一，它將結(jié)合有效毒性的載荷與靶向特定腫瘤細(xì)胞膜抗原的單克隆抗體高特異性和選擇性的結(jié)合在一起。ADC選擇的主要靶點(diǎn)通常是腫瘤細(xì)胞表達(dá)的抗原，但在正常組織中不表達(dá)。包括人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）、人表皮生長(zhǎng)因子受體3（HER3）、滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原2、c-MET、癌胚抗原相關(guān)細(xì)胞粘附分子5（CEACAM5）和B7-H3，每個(gè)靶點(diǎn)都具有一個(gè)或多個(gè)特異性ADC，在肺癌領(lǐng)域（非小細(xì)胞癌癥的研究數(shù)量高于小細(xì)胞癌癥）顯示出令人鼓舞的研究結(jié)果。迄今為止，多個(gè)ADC正在單獨(dú)或與不同的藥物分子（如化療藥物或免疫檢查點(diǎn)抑制劑）進(jìn)行研究探索，選擇可能從治療中受益的患者的最佳策略也在發(fā)展中。包括對(duì)生物標(biāo)志物的理解，除了對(duì)抗體選擇的靶點(diǎn)以外，對(duì)ADC有效載荷payload耐藥和反應(yīng)的生物標(biāo)記物也是研究的熱點(diǎn)。
圖1.?肺癌中ADCs概覽
對(duì)于每個(gè)ADC，藥物-抗體比（DAR），對(duì)應(yīng)于與每個(gè)mAb連接的中等數(shù)量的有效載荷部分（在目前批準(zhǔn)的ADC中為2至8），預(yù)計(jì)將反映藥物效力和更高的細(xì)胞毒性（表1）。然而，盡管具有更高DAR的ADC具有更強(qiáng)的體外活性，但體內(nèi)模型顯示肝臟清除速度更快，這可能與化合物的總體大小有關(guān)，使其更容易通過肝臟被清除。因此，肝臟清除率的增加可能會(huì)降低藥物在體內(nèi)對(duì)腫瘤細(xì)胞的暴露量，并可能降低治療指數(shù)。
表1. 肺癌領(lǐng)域在研的主要ADC藥物研究概況
表2.ADCs在肺癌中的主要臨床試驗(yàn)
圖2.?ADC耐藥的預(yù)想機(jī)制
ADC獲得性耐藥的理論機(jī)制是通過ADC作用機(jī)制的三個(gè)主要步驟實(shí)施的：
靶點(diǎn)導(dǎo)向的ADC藥物長(zhǎng)期暴露，會(huì)導(dǎo)致靶抗原的下調(diào)和降解增加，進(jìn)而形成靶點(diǎn)限制，最終導(dǎo)致在腫瘤細(xì)胞中產(chǎn)生較少的ADC結(jié)合和內(nèi)化；
內(nèi)體/溶酶體酸化和蛋白水解活性的降低可以改變mAb-有效載荷復(fù)合物的細(xì)胞內(nèi)運(yùn)輸，減少有效載荷的細(xì)胞內(nèi)釋放；
?有效載荷活性可通過有效載荷靶點(diǎn)的直接改變（如微管或DNA修復(fù)機(jī)制）或藥物外排泵的上調(diào)而受損，特別是對(duì)于那些作為ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白底物的有效載荷，隨后有效載荷排出。
——總 結(jié)——
總之，使用ADC治療肺癌取得了令人鼓舞的結(jié)果。一些靶抗原（HER2、HER3、TROP2、c-MET、CEACAM5和B7-H3）指導(dǎo)的特異性ADC進(jìn)行了研究評(píng)估，其中一些藥物（例如抗HER2）已經(jīng)在臨床實(shí)踐中可用。不僅在NSCLC中，而且在SCLC中都獲得了有前景的結(jié)果。其他有潛力的靶抗原正在用目前處于早期臨床試驗(yàn)中的新型ADC進(jìn)行研究。適當(dāng)?shù)幕颊哌x擇和藥物開發(fā)方法將有助于改善ADC藥物的毒性特征，以及克服ADC獲得性耐藥的策略，是未來發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域。
參考文獻(xiàn)
Passaro A, J?nne PA, Peters S. Antibody-Drug Conjugates in Lung Cancer: Recent Advances and Implementing Strategies. J Clin Oncol. 2023 May 24:JCO2300013. doi: 10.1200/JCO.23.00013. Epub ahead of print. PMID: 37224424.
