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已知組蛋白去甲基化酶 JMJD2D 可促進結(jié)直腸癌 (CRC) 進展。 最近，研究了 JMJD2D 在癌癥免疫逃逸中的作用。

JMJD2D 被證明是 Sp1、STAT3 和 IRF1 因子的轉(zhuǎn)錄共激活因子。 顯示了 JMJD2D 與這三個 TF 中的每一個之間的直接蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用，包括相互作用域的剖析。

JMJD2D 與 Sp1 的 DNA 結(jié)合域的相互作用導(dǎo)致 IFN-γ 受體 1 基因 IFNGR1 的表達增強。

IFN-γ 通路的下游轉(zhuǎn)錄因子是 STAT 和 IRF 因子，并且已知 STAT3 磷酸化在 IFNGR1 激活后增加。 在這項研究中，作者表明 JMJD2D 是 STAT3 的共激活劑，STAT3 的 DBD 參與與 JMJD2D 的相互作用。 JMJD2D 和 STAT3 的復(fù)合物與 IRF-1 基因的啟動子結(jié)合并導(dǎo)致其上調(diào)。 JMJD2D 被證明與 IRF-1 的中心域相互作用。

STAT3 和 IRF1 與共激活劑 JMJD2D 合作增強 PD-L1 基因表達，從而導(dǎo)致 CRC 免疫逃逸（Chen, Q. et al., 2022. Oncogene, 41: 1421-1433）。

Sp1 (SP1) 與其他 8 個 Sp1 樣因子一起屬于 C2H2 鋅指因子的一大類，尤其是被稱為“三鋅指 Krueppel 相關(guān)因子”的家族 (https://genexplain.com/tfclass/huTF_classification.html#:~:text=GGGGCGGGG-,2.3.1.1.1,-Sp1)。

STAT3 屬于 STAT 域因子類，后者又屬于稱為“免疫球蛋白折疊”的轉(zhuǎn)錄因子超類。

IRF1 屬于色氨酸簇因子類中的干擾素調(diào)節(jié)因子家族，該類因子位于螺旋-轉(zhuǎn)角-螺旋結(jié)構(gòu)域的超類中。

已知 Sp1 與至少 20 種腫瘤類型相關(guān)，最主要的相關(guān)腫瘤是鼻咽癌、乳腺癌、胰腺癌、肺癌、肝癌； 膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、骨髓瘤（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫）。

STAT3 與 70 多種疾病相關(guān)，其中大多數(shù)是各種腫瘤類型（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫）。

IRF1 與至少 15 種腫瘤類型相關(guān)，其中包括胃癌、卵巢癌、乳腺腫瘤和不同的白血病類型。 STAT3 和 IRF1 都與病毒性疾病有關(guān)，尤其是與 HIV 感染和 COVID-19（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫）有關(guān)。

可在此處查看 CRC 的疾病相似性圖。

(https://genexplain.com/disease_similarity/files/D015179_map.html)?

在這三種 TF 中，Sp1 的表達最為普遍； 它在大多數(shù)研究的組織和器官中以平均水平表達，除了其表達水平相當(dāng)?shù)偷母鞣N血細胞類型。 Sp1 在正常結(jié)腸、大腸和直腸中的表達高于其平均表達（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫）。

STAT3 的特點是在這三種 TF 中表達水平最高，平均表達量至少比 Sp1 和 IRF1 高 2.5 倍。

IRF1 在免疫器官和細胞類型中富集，在粒細胞中表達水平極高，其次是單核細胞和 T 淋巴細胞（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫）。

STAT3 是 30 多種不同藥物的已知直接靶標(biāo)，已獲得 FDA 批準(zhǔn)和研究（HumanPSD 數(shù)據(jù)庫），并且涉及 TRANSPATH 數(shù)據(jù)庫中的 12 種不同途徑，如下面的屏幕截圖所示：

IRF1 出現(xiàn)在 IFN-γ 和 TLR9 通路中（TRANSPATH 數(shù)據(jù)庫）。

在 TRANSFAC 2.0 中，這三個 TF 中的每一個都有幾個共識綁定矩陣。 其中，有從單個基因組結(jié)合位點構(gòu)建的矩陣，從基于 SELEX 實驗的出版物中收集以及從 ChIP-seq 實驗構(gòu)建。

Sp1 的核心結(jié)合基序是 GGGGGCGGGG； 對于 STAT3 是 TTCCRGGAA，其中 R 可以是 G 或 A； IRF1 是 TTTCACTTTC（TRANSFAC 數(shù)據(jù)庫：Sp1、STAT3、IRF1）。

更多詳細信息可以在人類 IRF1 的基座報告中查看：https://genexplain.com/wp-content/uploads/2022/11/Locus-Report-IRF1-IRF-1.pdf