審核專家：王欣

吉林市人民醫(yī)院心內(nèi)科副主任醫(yī)師

今年3月份，美國馬里蘭大學醫(yī)學中心發(fā)布公告，世界上第一位接受基因編輯豬心臟移植的患者班內(nèi)特于當?shù)貢r間8日下午去世。

曾幾何時，人們還在為手術(shù)的成功歡欣鼓舞，但死神沒有就此罷休，最終還是無情地奪走了班內(nèi)特的生命。

要么死，要么移植

2022年1月7日，美國57歲的男子班內(nèi)特接受了一顆經(jīng)基因編輯的來自豬的心臟。

在手術(shù)之前，班內(nèi)特的心臟已經(jīng)無法支撐ECMO（體外膜肺氧合）來泵出足夠的血液以維持心肺功能。心力衰竭和心律失常的癥狀越來越嚴重，病情的急速變化使班內(nèi)特不得不放棄人體器官移植的方案。于是，身臨絕境的班內(nèi)特鋌而走險選擇了不可預測的實驗性療法——接受一顆來自豬的心臟。照他的話來說：“要么死，要么移植?！?/p>

2022年元旦前，美國食品藥品監(jiān)督管理局批準了這項試驗性手術(shù)的緊急授權(quán)。術(shù)后幾周，基因編輯的豬心臟移植沒有讓人體立即產(chǎn)生排斥反應(yīng)，班內(nèi)特狀況良好，他甚至還觀看了美國收視率最高的超級碗比賽。

人體器官不足，動物器官來湊

以前，器官移植通常被稱為同種異體移植：將器官從人類捐獻者轉(zhuǎn)移到需要的人身上。但是，這種移植面臨著一個大問題：器官短缺。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，全世界每年有90%以上的器官移植手術(shù)患者因缺少器官而苦苦等待，在我國，僅有5%需要器官移植的患者能成功移植。

正是因為器官的大量缺額，讓人們將目光轉(zhuǎn)移到了動物身上：通過某種手段將動物的活細胞、組織或器官移植進入人體。這就是在班內(nèi)特身上應(yīng)用的異種移植（Xenotransplantation）。由于動物可以批量養(yǎng)殖，萬一有一天異種移植的想法成為現(xiàn)實，這將會解決全球全球器官短缺的難題，也為苦苦等待器官移植的患者帶去福音。

科學家早在上世紀60年代就開始使用這種方法來挽救器官衰竭的病人。起初人們將目光聚焦在與人類親緣關(guān)系較近的靈長類動物身上，如猩猩、狒狒等。

1964年，James Hardy博士進行了世界上第一例人體心臟移植手術(shù)，心臟的供體來自一只黑猩猩，但是病人在移植后2小時去世了。Hardy將此次的失敗歸結(jié)于猩猩的心臟大小與人體不匹配，無法完美地適應(yīng)人體。除此之外，靈長類動物繁殖、生長的周期長，飼養(yǎng)較困難，并且猩猩與人的親緣關(guān)系近，還需考慮跨物種疾病傳播風險，這些問題使動物器官移植更加困難。

于是從上世紀90年代起，科學家將眼光聚集到了與人心臟結(jié)構(gòu)相似、物種關(guān)系相對較遠的豬身上。這樣一來，物種間傳播疾病的可能性就降低了很多。但是跨物種移植手術(shù)不得不考慮兩個物種之間的免疫和病理、生理學問題。克隆技術(shù)的出現(xiàn)讓這一想法成為了現(xiàn)實。

2006年，科學家將基因改造的豬心臟移植到了5只狒狒的腹部，將心臟與狒狒腹部的血管縫合（這里并沒有將猩猩的心臟進行置換，相當于將心臟“寄生”在狒狒上），同時給狒狒注射免疫抑制劑和血液稀釋藥。在這項案例中移植心臟的平均存活時間均達到298天。該項研究為今天基因編輯心臟應(yīng)用到人身上奠定了意義非凡的基礎(chǔ)。

免疫難關(guān)怎么破？

1984年，一名患有左心發(fā)育不全綜合癥的女嬰接受了一顆來自狒狒的心臟，成為首例接受異種器官移植的嬰兒。但是這顆心臟僅在她的身上跳動了21天，嬰兒就因為免疫排斥而去世。由此可見，異種移植的最大問題就是解決免疫排斥問題。確切的說，是要克服異種器官移植引發(fā)的超急性排斥反應(yīng)、急性體液性移植物排斥反應(yīng)和細胞性移植物排斥反應(yīng)。

為了抑制這些排斥反應(yīng)，研究人員對豬的基因進行了改造，一共敲除了4個豬的基因，并引入了6個人源基因。其中3個敲除的豬源基因，降低了產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)的風險，剩下一個基因則是負責控制豬心臟的生長，避免心臟長得太大。之前在猩猩上的實驗表明，移植進入猩猩體內(nèi)的豬心臟會不停生長，直至占滿狒狒的整個胸腔。另外，引入的6個人源基因是為了避免豬心臟在人體內(nèi)發(fā)生凝血反應(yīng)，提高移植成功率。

基因敲除沒有讓人體立即產(chǎn)生排斥反應(yīng)，也讓班內(nèi)特的生命延續(xù)了2月之久，但異種器官移植仍有許多問題仍未解決。不過，隨著基因工程的發(fā)展，異種移植所面臨的難題正在被科學家逐步突破，如敲除豬體內(nèi)一些抗原表達的基因，或引入抑制抗原表達的人類基因。相信在不遠的未來，豬作為器官供體挽救器官衰竭病人的生命這一美好的愿景會變成現(xiàn)實。

盡管班內(nèi)特還是去世了，但這仍是醫(yī)學界一次偉大的嘗試。馬里蘭醫(yī)生們的手術(shù)，讓人們看到了異種移植的光明未來，同時給器官衰竭病人帶去了一絲希望。正如班內(nèi)特的小兒子說：“我們感謝每一個創(chuàng)新時刻、致敬每一個瘋狂的夢想，為每一個不眠之夜，每一份努力歡欣鼓舞……我們希望這個故事可以成為希望的開始，而不是結(jié)束?！?/p>