編者按

Jean Hebert教授是阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科學(xué)與遺傳學(xué)教授。在Replacing Aging一書中，他抨擊了如今抗衰領(lǐng)域大火的“通過藥物消除或修復(fù)細(xì)胞損傷”，指出該方法治標(biāo)不治本；并提出延長壽命的關(guān)竅在于再生醫(yī)學(xué)，即只有“組織和器官替換”才是延緩衰老的長久之策。此外他強(qiáng)調(diào)，大腦衰老是延壽之路上最最關(guān)鍵的一環(huán)，它的重要性高于任何其他臟器，因?yàn)椤懊糠N器官都能完整替換，只有大腦不行”。

參考鏈接：

https://www.youtube.com/watch?v=803WyWZkCaM

Q

您實(shí)驗(yàn)室的主要研究方向是什么？

A

簡單來說，是通過移植或手術(shù)來延緩大腦衰老。大腦和其他器官一樣，都會隨年齡增長而逐步退化，我們致力于開發(fā)一種方法，來替換和修復(fù)新皮質(zhì)組織，從而防止大腦衰老。

新皮質(zhì)是包裹在大腦周圍的六層折疊組織，樣子就像一張皺巴巴的餐巾。但我們最重要的認(rèn)知功能（包括意識、感知、記憶、語言和推理）都發(fā)生在這里。

Q

您此前曾專注于通過研究基因和干細(xì)胞等技術(shù)來延緩衰老，為何現(xiàn)在轉(zhuǎn)向了“替換”組織和器官？

A

我從高中起就對遺傳學(xué)很感興趣，那時(shí)我想，“重新設(shè)計(jì)基因組讓機(jī)體不會衰老”應(yīng)該是個(gè)一勞永逸的辦法；但后來發(fā)現(xiàn)在目前技術(shù)下，這種方法可行性太差。然后我又瞄準(zhǔn)了細(xì)胞，畢竟它是生命的基本單位，修復(fù)細(xì)胞損傷或清除衰老細(xì)胞或許有些用處。

但漸漸我又發(fā)現(xiàn)，大部分與衰老相關(guān)的損傷都不是發(fā)生在細(xì)胞內(nèi)部，而是發(fā)生在細(xì)胞之間；更重要的是，“修復(fù)”不一定能解決問題（我之后會詳談這個(gè)問題）；相比之下，“替換”或許是個(gè)可行的辦法。

就像一輛汽車，只要替換零件，就有無限行駛的潛能，我們身體的細(xì)胞和組織也是如此。

20年來，組織工程和再生醫(yī)學(xué)取得了長足進(jìn)展，我們操縱細(xì)胞、制造組織的能力顯著提高，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞、生物打印等技術(shù)已讓實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)器官成為可能。

Q

您為何想要通過替換大腦細(xì)胞來延緩衰老？

A

在所有器官中，唯一不可直接進(jìn)行整體替換的就只有大腦。因?yàn)榇竽X中儲藏著我們的思想和記憶，直接換腦等同于“你會失去從前的任何思想和記憶”，換句話說“你將不再是你”。

所以，我希望開發(fā)一種方式，在“保留自我意識”的同時(shí)，對老化的腦組織進(jìn)行替換。這種方法名為“漸進(jìn)式組織置換”，也就是說，不是一股腦地?fù)Q掉所有組織，而是源源不斷、細(xì)水長流地將新組織導(dǎo)入大腦，逐漸取代舊組織。

這種緩慢替換既可以通過手術(shù)在宏觀尺度上實(shí)現(xiàn)，也可以通過細(xì)胞移植在微觀尺度上發(fā)生。

Q

在大腦的不同結(jié)構(gòu)中，為何選中了新皮質(zhì)進(jìn)行替換？

A

我們之前提到，人腦最重要的認(rèn)知功能都發(fā)生在新皮質(zhì)。其次，新皮質(zhì)的可塑性極強(qiáng)：如果負(fù)責(zé)某一特定大腦功能的區(qū)域中組織被損壞，它的“隔壁鄰居”（另一區(qū)域的組織）將接管該功能。

在年輕人中，大腦功能分區(qū)是相對獨(dú)立的：一個(gè)區(qū)域主要負(fù)責(zé)語言，另一個(gè)負(fù)責(zé)面部識別等等。但老年人大腦中大部分組織已經(jīng)退化，所以負(fù)責(zé)執(zhí)行不同功能的組織不會再嚴(yán)格地“劃區(qū)而治、各司其職”，而會更均勻、更綜合地分布在新皮質(zhì)周圍。

Q

目前的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行到哪一步了？有哪些成果？

A

我們正在使用兩種方法在小鼠大腦中進(jìn)行漸進(jìn)式組織置換實(shí)驗(yàn)。第一種使用胎兒組織，另一種使用干細(xì)胞和支架。

此前，研究人員已經(jīng)成功實(shí)現(xiàn)了大腦中新組織的導(dǎo)入。而且在新皮質(zhì)中，細(xì)胞間存在著“空間競爭”，引入的年輕組織則頗有“新官上任三把火”的架勢，它們會迅速“搶占地盤”并馬上開始執(zhí)行對應(yīng)的大腦功能。

目前的技術(shù)可以讓神經(jīng)活動在一個(gè)精確的區(qū)域內(nèi)沉默，這塊沉默區(qū)域所負(fù)責(zé)的功能就會轉(zhuǎn)移到其他區(qū)域。而后，我們便可以在沉默區(qū)域附近引入新組織。

比如假設(shè)我們每天都說話，語言功能就會移動到新組織及沉默區(qū)域的鄰近組織上。而一旦某個(gè)組織完全沉默，它就不具備任何認(rèn)知功能了，我們可以將其切除，并騰出空間給新組織生長。

只不過囿于體型和壽命，小鼠并不是這項(xiàng)研究的理想動物模型。首先，小鼠的皮質(zhì)和脊髓之間的距離是1厘米，而人類的距離要長得多。此外，人類組織成熟需要幾個(gè)月的時(shí)間，而小鼠只需要幾天或幾周。

Q

實(shí)現(xiàn)一種大腦功能的轉(zhuǎn)移需要多長時(shí)間？

A

據(jù)此前研究推測，對人類來說，至少3年時(shí)間才能讓一種功能轉(zhuǎn)移到新組織上。

這樣一來，我們可能需要在20-30年的時(shí)間里做6次手術(shù)，所以最晚要在七八十歲的時(shí)候開始。我們想要戰(zhàn)勝衰老，就要讓大腦的每個(gè)區(qū)域更好、更持續(xù)地活動；而想實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，卻得先“停止”它們的活動。只不過不是在同一時(shí)間，而是多步驟多線程地循序漸進(jìn)。[1]

Q

我們?nèi)绾闻袛嘁环N認(rèn)知功能的實(shí)現(xiàn)是新組織在發(fā)揮功效，還是這一功能轉(zhuǎn)移到了舊組織的臨近區(qū)域？

A

為了測試“組織替換”的效果，我們需要檢查新組織是否成功行使了舊組織的職責(zé)。

比如，在人體實(shí)驗(yàn)中，我們可能會移除一小塊控制食指運(yùn)動的皮層，然后馬上用新的組織取而代之。然后讓受試者移動他們的食指，如果能動，代表功能完好；此時(shí)我們再去沉默新組織中的特定細(xì)胞，如果不能動了，就可以證明確實(shí)是新組織發(fā)揮了功能，而不是被原有的“隔壁鄰居”區(qū)域暫時(shí)接管了這一功能。

當(dāng)然，我們目前沒有機(jī)會在人類身上做類似實(shí)驗(yàn)，以靈長類動物來做實(shí)驗(yàn)或許是個(gè)折中之策，但也會引發(fā)倫理問題。

Q

為什么要在移除舊組織的前提下引入新組織？

A

只引入新組織，不移除舊組織有兩個(gè)問題。第一，大腦空間有限，舊組織會吸收營養(yǎng)、占據(jù)位置，但不發(fā)揮功能；第二，舊組織的大量堆積會使血管變得脆弱，增強(qiáng)患中風(fēng)和動脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)。

引入新組織后，大腦就會有新的脈管系統(tǒng)，新的神經(jīng)細(xì)胞，這些資源都可以集中供給最需要的功能。但這個(gè)過程必須循序漸進(jìn)，如果一股腦清除了掌管記憶的舊組織，你可能就會失憶；一下子替換掉語言中樞，你可能就會喪失語言能力。

Q

細(xì)胞移植中會出現(xiàn)排異現(xiàn)象嗎？要如何應(yīng)對？

A

當(dāng)細(xì)胞、組織、器官移植用于治療個(gè)體時(shí)，的確有發(fā)生免疫排斥的風(fēng)險(xiǎn)。不過我對此還是持樂觀態(tài)度，因?yàn)榇饲暗脑S多實(shí)驗(yàn)都表明，在腦細(xì)胞移植中，可能有辦法規(guī)避免疫排斥反應(yīng)。

在過去十余年里，胚胎新皮質(zhì)前體細(xì)胞在小鼠體內(nèi)的移植表明，它們的生存能力十分優(yōu)秀。這些細(xì)胞會分化成皮質(zhì)興奮性神經(jīng)元，并整合到現(xiàn)有的新皮質(zhì)回路中。此外，胚胎干細(xì)胞衍生的神經(jīng)元也獲得了類似效果。也就是說，這些移植衍生的神經(jīng)元會隨著時(shí)間推移獲得其內(nèi)源性“鄰居”的功能特征。

不僅如此，在多年前進(jìn)行的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，將人類胚胎中腦組織的同種異體移植到帕金森患者大腦中后，該組織的存活和分化能力驚人，20多年后仍然在發(fā)揮功能。

Q

在您的Replacing Aging一書中，您曾表明減緩年齡相關(guān)的損傷累積的藥理學(xué)方法具有局限性，能為我們展開說說嗎？

A

宏觀上看，許多延緩衰老的藥物，包括雷帕霉素，似乎都能延長短壽實(shí)驗(yàn)室物種的最大壽命。但目前沒有證據(jù)表明這些結(jié)果是可遷移的、在人類身上同樣適用。甚至是否適用于野外研究物種都仍是未知數(shù)。[2]

事實(shí)上，人體內(nèi)有多種類型的分子，每種分子有多種類型的損傷，修復(fù)每種損傷都有多種方法。

針對一種損傷進(jìn)行全面修復(fù)是十分困難的，因?yàn)槊糠N損傷都有復(fù)雜且受到嚴(yán)格調(diào)控的分子通路，這些通路通常是重疊的，與其他通路共享分子，想要準(zhǔn)確靶向它們不是件容易的事。

此外，調(diào)節(jié)這些通路不只是簡單地打開或關(guān)閉，還必須考慮調(diào)節(jié)程度。分子表達(dá)過多或過少都會導(dǎo)致治療弊大于利。[3]

最重要的是，就像一場打地鼠的游戲，只靠預(yù)防或修復(fù)其中一種損傷無法延緩衰老，因?yàn)槠渌麚p傷還會繼續(xù)積累下去。所以，我不看好采用藥理學(xué)方法修復(fù)損傷來延長壽命。

Q

這一領(lǐng)域目前遇到了哪些困難，未來發(fā)展方向如何？

A

困難有很多，比如人類新皮質(zhì)神經(jīng)元的數(shù)量太過龐大（大約15-200億個(gè)）。如此大量的細(xì)胞能否隨著時(shí)間的推移逐步替換？需要多大比例的新神經(jīng)元才能觀察到積極效果？[2]這些問題都有待解決。

另一個(gè)問題與新皮質(zhì)大小有關(guān)。人類新皮質(zhì)的所有細(xì)胞層的總厚度只有約2毫米，但其折疊成的腦溝和腦回，表面積大約為2000-2500平方厘米。在目前的技術(shù)下，想要分散地移植細(xì)胞很難；但神經(jīng)元又不會擴(kuò)散，基本上停留在移植部位，這樣一來，它們或可用于修復(fù)局部損傷；但對退行性疾病和衰老引起的更廣泛損傷的適用性就被削弱了。

不過，盡管該領(lǐng)域仍存在重大挑戰(zhàn)，但“通過細(xì)胞置換來恢復(fù)大腦活力、逆轉(zhuǎn)年齡相關(guān)損傷和功能衰退”的前景仍十分光明，且一旦取得進(jìn)展將是具有顛覆意義的。

—— TIMEPIE ——

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參考文獻(xiàn)

[1] NASJAQ. (2022, January 4). Can We Replace Our Brains As We Age? With Dr. Jean Hebert (Ep 16) [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=803WyWZkCaM

[2] Hébert, J. M., & Vijg, J. (2018). Cell Replacement to Reverse Brain Aging: Challenges, Pitfalls, and Opportunities. Trends in neurosciences, 41(5), 267–279. https://doi.org/10.1016/j.tins.2018.02.008

[3] Moonshots Podcast. (2022, June 2). Replacing Aging with Jean Hebert | Moonshots Podcast #6 [Video]. YouTube. https://www.youtube.com/watch?v=06xEkcyi7bM