血漿蛋白質(zhì)組是人類蛋白質(zhì)組中最復(fù)雜的一個(gè)類別，囊括了不同組織的亞蛋白質(zhì)組，對(duì)疾病診斷和療效監(jiān)測(cè)具有重要意義。特別是在心血管研究領(lǐng)域，蛋白質(zhì)組學(xué)極大的促進(jìn)了心血管疾病復(fù)雜病理生物學(xué)解析和關(guān)鍵生物標(biāo)志物的開發(fā)應(yīng)用，目前已發(fā)表相關(guān)文章數(shù)千篇。今天，小編為大家總結(jié)近年血漿蛋白質(zhì)組學(xué)在心血管研究領(lǐng)域的應(yīng)用趨勢(shì)，以及從高分文章中總結(jié)的研究策略。更多精彩內(nèi)容，還會(huì)在本周四（8月31日）下午在青蓮百奧直播間為大家呈現(xiàn)，敬請(qǐng)期待~

心血管血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究正當(dāng)時(shí)

作為人類蛋白質(zhì)組計(jì)劃的第一個(gè)項(xiàng)目，人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃極大的促進(jìn)了蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)和精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展。之后，血漿蛋白質(zhì)組學(xué)廣泛應(yīng)用于心血管、腫瘤、神經(jīng)疾病、感染、肝臟疾病、糖尿病等研究領(lǐng)域。根據(jù)PubMed中檢索的結(jié)果，人類血漿蛋白質(zhì)組計(jì)劃之后，血漿蛋白質(zhì)組學(xué)相關(guān)文章數(shù)目持續(xù)攀升，近3年文章數(shù)目更是達(dá)到高峰，每年有超過1000篇文章發(fā)表。在近2年已發(fā)表文章中，影響因子10＋的文章主要集中在心血管、神經(jīng)、新冠肺炎和腫瘤等領(lǐng)域。其中心血管相關(guān)研究最多，占比接近四分之一，可見研究熱度之高。

心血管血漿蛋白質(zhì)組學(xué)研究的主要方向

心血管也是血漿蛋白質(zhì)組學(xué)較早應(yīng)用的領(lǐng)域。2019年5月，美國(guó)范德比爾特大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)通過發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證隊(duì)列的血漿蛋白組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)血管生成素-2和血栓反應(yīng)素-2與心力衰竭相關(guān)，與臨床評(píng)分或臨床評(píng)分加NTproBNP相比，這兩種生物標(biāo)志物改善了對(duì)急性心力衰竭的識(shí)別（J Am Coll Cardiol. 2019）。之后，心力衰竭、心肌梗死、肺動(dòng)脈高壓等心血管疾病標(biāo)志物鑒定、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、發(fā)病機(jī)制、遺傳基礎(chǔ)解析、藥物評(píng)價(jià)等研究成果陸續(xù)發(fā)表。例如，今年6月，德國(guó)夏里特醫(yī)學(xué)院的研究人員通過血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析揭示了急性冠脈綜合征的發(fā)生機(jī)制（Eur Heart J. 2023）。

除了疾病研究外，衰老和心血管健康也是心血管領(lǐng)域研究的課題之一。早在2019年12月，美國(guó)斯坦福大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)對(duì)從年輕人到90多歲老人的血漿蛋白血漿蛋白組學(xué)進(jìn)行了研究，揭示了人類血漿蛋白質(zhì)組隨年齡的顯著非線性變化，以及與年齡相關(guān)疾病和表型性狀的基因組和蛋白質(zhì)組的差異關(guān)聯(lián)（Nat Med. 2019）。之后，急性運(yùn)動(dòng)的分子調(diào)控（Cell. 2020）、人心肺健康的血漿蛋白質(zhì)組圖譜（Nat Metab. 2021）等重量級(jí)科研成果陸續(xù)發(fā)表。去年，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員甚至通過血漿蛋白質(zhì)組學(xué)揭示了冥想和心血管疾病的關(guān)系（eBioMedicine 2022）。

心血管血漿蛋白質(zhì)組學(xué)高分文章套路

同一研究方向文章的研究思路基本相似，理清不同研究方向文章的基礎(chǔ)思路，可以幫助我們對(duì)自己的研究進(jìn)行更合理的設(shè)計(jì)。接下來，小編以心血管疾病標(biāo)志物鑒定和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)為例，為大家總結(jié)不同的文章層次（10<IF<20、20<IF<30、IF>30）文章的常用研究策略。

影響因子10+文章

在影響因子>10的心血管疾病標(biāo)志物鑒定和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的高分文章中，10-20分的文章最為常見。其基本研究策略主要是通過發(fā)現(xiàn)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列的血漿樣本進(jìn)行蛋白定量，通過邏輯回歸分析或機(jī)器學(xué)習(xí)進(jìn)行特征標(biāo)志物的鑒定和驗(yàn)證，然后用于疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。

例如，在2022年發(fā)表在《eBioMedicine》（IF=11.1）的動(dòng)脈粥樣硬化研究中，前瞻性隊(duì)列（PESA）包含222名患者和222名對(duì)照組成，外部驗(yàn)證隊(duì)列（AWHS）包含175名患者和175名對(duì)照，最終驗(yàn)證隊(duì)列（ILERVAS）包括1595名患者和1404名對(duì)照。對(duì)這些個(gè)體的血漿樣本，10重TMT標(biāo)記后使用質(zhì)譜儀進(jìn)行蛋白質(zhì)檢測(cè)。之后對(duì)前瞻性隊(duì)列通過邏輯回歸分析鑒定標(biāo)志物，然后訓(xùn)練了一個(gè)機(jī)器學(xué)習(xí)模型，使用三種蛋白質(zhì)預(yù)測(cè)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化存在的潛力，發(fā)現(xiàn)3蛋白模型明顯優(yōu)于2蛋白模型（僅IGHA2和HPT），表明APOA的加入顯著改善了生物標(biāo)志物panel的性能。在低風(fēng)險(xiǎn)人群中，3P仍然明顯更好，表明APOA也有助于低風(fēng)險(xiǎn)人群的預(yù)測(cè)。

影響因子20+文章

對(duì)于影響因子>20文章，標(biāo)志物的鑒定、預(yù)后模型選擇、預(yù)后驗(yàn)證會(huì)更加深入和嚴(yán)謹(jǐn)，同時(shí)更注重預(yù)測(cè)的應(yīng)用。例如，在2022年發(fā)表在《Am J Respir Crit Care Med》（IF=24.7）的研究中，在英國(guó)隊(duì)列中31種蛋白質(zhì)有力地預(yù)測(cè)了獨(dú)立于NT-proBNP和6MWD的預(yù)后。在基線和EFORT隨訪中驗(yàn)證了六種蛋白質(zhì)的加權(quán)組合評(píng)分。蛋白質(zhì)評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，獨(dú)立于既定的臨床目標(biāo)和風(fēng)險(xiǎn)方程。通過英國(guó)復(fù)制和法國(guó)樣本的受試者操作特征分析，將六蛋白模型評(píng)分添加到NT-proBNP中，改善了對(duì)5年結(jié)果的預(yù)測(cè)。

影響因子30+文章

對(duì)于影響因子>30文章，除了標(biāo)志物的鑒定、驗(yàn)證、風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)外，同時(shí)會(huì)對(duì)關(guān)鍵標(biāo)志物的作用機(jī)制進(jìn)行分析，奠定更充實(shí)的理論基礎(chǔ)。例如，在2022年發(fā)表在《Eur Heart J》（IF=39.3）的研究中，首先使用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)在衍生隊(duì)列（SMART）中構(gòu)建蛋白質(zhì)模型，該模型在Athero-Express隊(duì)列中進(jìn)行了驗(yàn)證，并與臨床風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行了比較。在推導(dǎo)隊(duì)列和驗(yàn)證隊(duì)列中，蛋白質(zhì)模型的表現(xiàn)優(yōu)于臨床模型，提供了顯著的凈重新分類改善，并且校準(zhǔn)良好。然后通過通路分析確定高和低C反應(yīng)蛋白（CRP）患者亞群中的特定通路。與高CRP患者中明確的白細(xì)胞介素-6信號(hào)相反，中性粒細(xì)胞信號(hào)相關(guān)蛋白與低CRP患者中復(fù)發(fā)性ASCVD相關(guān)。

不同層次文章研究思路總結(jié)

通過上述不同層次文章的研究思路分析，不難發(fā)現(xiàn)心血管疾病標(biāo)志物鑒定和風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)相關(guān)文章常用的研究策略。

血漿蛋白質(zhì)組學(xué)系列直播課第一期，帶你走近心血管研究

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