2022年美國食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA) 批準(zhǔn)上市新藥37個(gè)，其中化學(xué)小分子22個(gè)；2021-2022年間承辦（此為承辦日期，在此文章中默認(rèn)往后推一年）經(jīng)批準(zhǔn)的新藥58個(gè)，其中化學(xué)小分子29個(gè)。在此分享經(jīng)SYNTHIA?逆合成分析設(shè)計(jì)后的分子合成路線，以饗化學(xué)和藥化從業(yè)者、愛好者。

此期發(fā)布的化合物為2022年2月美國FDA批準(zhǔn)的二類/一類新藥Amifampridine、Mitapivat，以及中國CDE于2021年2月承辦并批準(zhǔn)的1/2.4/2.4類新藥Finerenone、環(huán)泊酚、瑞馬唑侖。CDE于2月承辦的阿布昔替尼片為中美雙報(bào)，其主要結(jié)構(gòu)Abrocitinib已在第一期進(jìn)行了路線分析。此文中不提供相關(guān)反應(yīng)索引文獻(xiàn)，如對(duì)引文感興趣或者更多討論請(qǐng)?jiān)谖谋咀钕路胶臀覀冞M(jìn)行聯(lián)系。

本期分子

Amifampridine??阿米吡啶??Jacobus Pharm Co Inc

Approval ?2022/2/1

方案一

方案1通過對(duì)較為便宜的起始物料進(jìn)行反應(yīng)生成酰胺鍵后，通過霍夫曼重排一步生成終產(chǎn)物。

方案二

方案2中通過將鹵素轉(zhuǎn)化為胺后，對(duì)起始物料中的硝基還原成胺而拿到終產(chǎn)物。

Mitapivat?Pyrukynd?Agios Pharms Inc

Approval ?2022/2/17

方案一

方案1通過取代反應(yīng)連接一個(gè)含可偶聯(lián)反應(yīng)的苯環(huán)后，通過插羰一步生成終產(chǎn)物。

方案二

方案2使用了偏常規(guī)的方案，使用酰氯來生成關(guān)鍵的酰胺鍵，更適用于工業(yè)生產(chǎn)。

Finerenone 非奈利酮 拜耳醫(yī)藥保健有限公司

Approval ?2021/2/3

原合成路線較長，經(jīng)過調(diào)節(jié)參數(shù)和設(shè)定后，決定以Finerenone中間體（文獻(xiàn)路線中間體）為分析對(duì)象。結(jié)構(gòu)如下。

方案一

方案1通過選擇性取代在吡啶的二號(hào)位引入乙氧基后，在Br的鄰位引入鹵素，通過格式反應(yīng)生成關(guān)鍵中間體后，再對(duì)剩下的鹵素完成胺化。

方案二

方案2中使用了常規(guī)的反應(yīng)，在和醛進(jìn)行反應(yīng)時(shí)采用了鋰試劑，整體反應(yīng)合理，但需要在第二步考慮選擇性反應(yīng)，或可考慮先取代再上鹵素，或者尋找?guī)Х钠鹗嘉锪稀?/p>

[1] Aggarwal, V. K. , ?Lerchen, A. , ?Gandhamsetty, N. , ?Farrar, E. , & ?Grayson, M. . (2020). Enantioselective total synthesis of (-)-finerenone using asymmetric transfer hydrogenation. Angewandte Chemie International Edition.

環(huán)泊酚 Ciprofol??遼寧海思科制藥有限公司

Approval ?2021/2/6

方案一

方案1通過格式試劑在共軛雙鍵處引入一個(gè)甲基，再通過Shapiro反應(yīng)得到一個(gè)可成環(huán)的雙鍵（相關(guān)引文DOI：10.1246/cl.1996.211）。在第四步使用鋰試劑引入異丙基后，脫去甲基得到產(chǎn)物。

方案二

方案2使用Heck反應(yīng)引入關(guān)鍵端基，再使用銅催化反應(yīng)使得雙鍵轉(zhuǎn)移（相關(guān)引文DOI：10.1351/pac200880051025）。其他步驟和方案1較為類似，方案較為創(chuàng)新，其中第四步會(huì)有部分副產(chǎn)物，詳情請(qǐng)參考引文。

瑞馬唑侖 Remimazolam 江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司

Approval ?2021/2/9

方案一

方案1通過選擇性的還原及后續(xù)的氧化后，使用一鍋法完成咪唑的合成（相關(guān)引文DOI：10.3998/ark.5550190.p008.270），在最后一步完成關(guān)大環(huán)的處理。

方案二

方案2選擇在第一步進(jìn)行關(guān)環(huán)，這樣使得一鍋法出現(xiàn)的副產(chǎn)物在前面進(jìn)行篩除。

SYNTHIA?在線演示

| 講座時(shí)間

2023年8月16日10:00

| 講座內(nèi)容

?本期分子的分析流程及參數(shù)調(diào)節(jié)

?其他方案內(nèi)容展示

?可參考文獻(xiàn)路線對(duì)比、參考

| 直播觀看

關(guān)于SYNTHIA?

SYNTHIA??(默克研發(fā)，源資科技代理）是一款A(yù)I賦能小分子化合物逆合成路線設(shè)計(jì)軟件，它由有機(jī)化學(xué)家聯(lián)合計(jì)算機(jī)專家對(duì)化學(xué)反應(yīng)的規(guī)則和邏輯進(jìn)行編碼，將編碼后的反應(yīng)規(guī)則儲(chǔ)存在SYNTHIA?的數(shù)據(jù)庫中，歷經(jīng)19年精心設(shè)計(jì)，該數(shù)據(jù)庫目前已包含10萬多種手動(dòng)編碼的反應(yīng)規(guī)則。利用SYNTHIA?可以輕松自定義搜索條件，可應(yīng)用與于復(fù)雜化合物、天然產(chǎn)物和全新藥物分子的合成路線快速設(shè)計(jì)；已知化合物的合成工藝路線優(yōu)化。路線設(shè)計(jì)時(shí)能夠考慮到兼顧不兼容基團(tuán)、基團(tuán)保護(hù)與脫保護(hù)、區(qū)域和立體選擇性、空間位阻和電子效應(yīng)等因素。