全球國內(nèi)生產(chǎn)總值（8.5～9萬億美元）中6～7%每年用于醫(yī)療，為新藥上市帶來的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過10億美元，可能需要長達(dá)14年的時(shí)間。在全球所有治療類別中，藥物開發(fā)（定義為從 I 期臨床試驗(yàn)到藥物批準(zhǔn)）的成功率非常低，例如97%的癌癥藥物在臨床試驗(yàn)期間失敗。
人們對應(yīng)用人工智能 (AI) 方法改進(jìn)藥物發(fā)現(xiàn)管線的各個(gè)階段產(chǎn)生了極大的興趣，包括從頭分子設(shè)計(jì)和優(yōu)化、基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)以及臨床前和臨床開發(fā)。生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)集，如基因組圖譜、成像數(shù)據(jù)以及化學(xué)和藥物數(shù)據(jù)庫，可以與分析方法耦合，尤其是深度學(xué)習(xí)模型，以協(xié)調(diào)發(fā)現(xiàn)有用藥物及其臨床應(yīng)用所需的工具。藥物發(fā)現(xiàn)管線通常將由以下幾個(gè)階段組成，在基于靶標(biāo)的發(fā)現(xiàn)中，首先是從蛋白質(zhì)組中鑒定出具有與疾病證據(jù)關(guān)聯(lián)的新靶標(biāo)。通過對這些靶標(biāo)的化合物庫進(jìn)行高通量篩選，識別潛在的相互作用分子?；衔飳⑨槍τ欣乃幬锾匦赃M(jìn)行優(yōu)化，在臨床前和臨床試驗(yàn)中進(jìn)行測試，并在理想情況下給予 FDA 批準(zhǔn)。藥物發(fā)現(xiàn)管線的所有階段都可以從 AI 中獲益，例如，設(shè)計(jì)新合成分子的生成模型、強(qiáng)化學(xué)習(xí) (RL) 以優(yōu)化特定方向分子的特性、GNN以預(yù)測藥物-疾病關(guān)聯(lián)、藥物再利用和對藥物的反應(yīng)。自然語言處理 (NLP) 可用于通過挖掘科學(xué)文獻(xiàn)尋找藥物。

數(shù)據(jù)科學(xué)在藥物發(fā)現(xiàn)過程中的應(yīng)用

1.1 藥物發(fā)現(xiàn)中的靶標(biāo)鑒定

藥物發(fā)現(xiàn)過程中的靶標(biāo)鑒定旨在鑒定分子，通常是蛋白質(zhì)，如果它們的活性被調(diào)節(jié)，就可以改變疾病狀態(tài)。機(jī)器學(xué)習(xí)算法可以分析各種類型的數(shù)據(jù)，包括基因表達(dá)譜、蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡(luò)以及基因組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，以確定可能參與疾病途徑的潛在靶標(biāo)。在人類蛋白質(zhì)組中約20,000種蛋白質(zhì)中，僅約3,000種被確定為潛在治療靶標(biāo)。

識別目標(biāo)的第一步是建立目標(biāo)和疾病之間的因果關(guān)系?；蚝图膊≈g的因果關(guān)系可以使用圖形、GNN或基于樹的方法來識別。靶點(diǎn)與疾病相關(guān)性信息的主要來源是文獻(xiàn)。文本挖掘和自然語言處理 (NLP) 方法也可用于從文獻(xiàn)中識別相關(guān)的靶點(diǎn)疾病對，并開發(fā)用于靶點(diǎn)識別的數(shù)據(jù)庫。BeFree、PKDE4J和其他基于深度學(xué)習(xí)的工具可用于挖掘文章，以確定藥物-疾病、基因-疾病和靶標(biāo)-藥物相關(guān)性。

1.2 化合物的虛擬篩選與優(yōu)化

AI 可用于虛擬篩選和優(yōu)化化合物，評估其生物活性，預(yù)測蛋白質(zhì)-藥物相互作用。AI 可以幫助虛擬篩選的一種方式是通過開發(fā)預(yù)測模型，可以識別與目標(biāo)蛋白結(jié)合概率較高的化合物。這些模型可以使用各種類型的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，如已知的蛋白質(zhì)-配體復(fù)合物、結(jié)構(gòu)信息和分子描述符。藥物的理化性質(zhì)，如溶解度、分配系數(shù) (logP)、電離度和固有滲透性，可能對藥物與靶受體家族的相互作用產(chǎn)生間接影響，在設(shè)計(jì)新藥時(shí)必須加以考慮。

對藥物的候選結(jié)構(gòu)進(jìn)行細(xì)化和修飾，以提高靶點(diǎn)特異性和選擇性，及其藥效學(xué)、藥代動力學(xué)和毒理學(xué)特性。具有結(jié)構(gòu)和配體信息的虛擬化學(xué)空間可能提供圖譜分析，更快地消除非先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，并通過避免昂貴的耗時(shí)實(shí)驗(yàn)室工作來加快藥物發(fā)現(xiàn)過程。

1.3 臨床前和臨床開發(fā)

預(yù)測對藥物的可能應(yīng)答是藥物設(shè)計(jì)管線中的關(guān)鍵步驟。相似性或基于特征的機(jī)器學(xué)習(xí)方法可用于通過結(jié)合親和力或結(jié)合自由能，預(yù)測藥物對單個(gè)細(xì)胞的反應(yīng)和藥物-靶標(biāo)相互作用的療效。

基于 AI 的技術(shù)可以通過識別相關(guān)的人類疾病生物標(biāo)志物，預(yù)測潛在的毒性或不必要的副作用。AI 還可以幫助在實(shí)際試驗(yàn)之前預(yù)測臨床試驗(yàn)的結(jié)果，最大限度地減少對患者產(chǎn)生任何有害影響的機(jī)會。

1.4 FDA批準(zhǔn)和上市后分析

自然語言處理 (NLP) 可用于挖掘科學(xué)文獻(xiàn)，以報(bào)告藥物的不良反應(yīng)（如毒性）或耐藥性。通過基于機(jī)器學(xué)習(xí)的系統(tǒng)預(yù)測產(chǎn)品的可能銷售額，可以幫助制藥公司優(yōu)化其業(yè)務(wù)資源。

藥物開發(fā)的現(xiàn)有數(shù)據(jù)庫和工具

2.1 化學(xué)和生物數(shù)據(jù)庫

用于藥物開發(fā)過程的基于 AI 的軟件工具

用于藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用的數(shù)據(jù)表示和圖形神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)

大多數(shù)機(jī)器學(xué)習(xí)算法假設(shè)訓(xùn)練和測試數(shù)據(jù)都是獨(dú)立和均勻分布的，然而，這一假設(shè)并不適用于藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用。

固定分子描述符可根據(jù)其維度進(jìn)行分類。分子具有 0D 屬性，如分子量 (MW)、原子序數(shù)和原子類型計(jì)數(shù)。對于功能組，需要涉及更多結(jié)構(gòu)信息的描述符，如指紋（二維二進(jìn)制向量）。為機(jī)器學(xué)習(xí)算法開發(fā)了更復(fù)雜的表示，如SMILES、分子圖和指紋。拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析 (TDA)?可用于檢查復(fù)雜的數(shù)據(jù)集，如生物分子的表示。檢查通過連續(xù)轉(zhuǎn)換保留的空間特征的數(shù)學(xué)分支，作為 TDA 的基礎(chǔ)。訓(xùn)練深卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN) 學(xué)習(xí)分子拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的分層表示，可以預(yù)測分子的各種性質(zhì)。

大多數(shù)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，如蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用、蛋白質(zhì)-藥物相互作用、藥物-疾病相互作用和藥物發(fā)現(xiàn)中使用的藥物再利用是相互關(guān)聯(lián)的，因此適合用圖形表示。小分子藥物也可以用圖形表示，原子為節(jié)點(diǎn)，化學(xué)鍵為邊緣。知識圖可用于呈現(xiàn)藥物、不良反應(yīng)、藥物再利用和相關(guān)結(jié)局之間的復(fù)雜關(guān)系。

AI制藥初創(chuàng)公司布局

根據(jù) Emersion Insights 研究，在2021年上半年，藥物開發(fā)領(lǐng)域的 AI 初創(chuàng)公司融資約21億美元。AI 已經(jīng)被各大生物制藥公司用于藥物發(fā)現(xiàn)的各個(gè)階段。例如，輝瑞正在使用基于機(jī)器學(xué)習(xí)的系統(tǒng) IBM Watson 來尋找免疫腫瘤藥物。羅氏 Gentech 正在使用來自劍橋的 GNS 醫(yī)療，諾華正在使用微軟進(jìn)行細(xì)胞和圖像分割的研究，Astrazenecca與 BenovalentAI 相關(guān)聯(lián)，開發(fā)和商業(yè)化 Jenssen 的新型臨床階段候選藥物。谷歌、DeepMind、Insilico Medicine、Deep Genomics、Healx等公司也在對基于 AI 的藥物發(fā)現(xiàn)應(yīng)用進(jìn)行巨額投資。

美國是 AI 實(shí)施的先驅(qū)和主導(dǎo)參與者，主辦了全球一半以上的 AI 公司用于藥物發(fā)現(xiàn)業(yè)務(wù)。近年來，美國和歐盟的投資者數(shù)量大幅增加。中國也在專注于投資 AI 進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)，并將在AI上投資50億美元。到2030年，中國預(yù)計(jì)將成為 AI 藥物發(fā)現(xiàn)初創(chuàng)企業(yè)的領(lǐng)導(dǎo)者。

在合同研發(fā)組織 (CRO) 方面，美國也領(lǐng)先于AI，50%的 CRO 位于美國，其次是歐洲，有25%的CRO。同時(shí)，亞洲也有10%的 CRO 對 AI 導(dǎo)向的藥物發(fā)現(xiàn)感興趣。

結(jié)論

基于 AI 的方法正在醫(yī)療保健行業(yè)被采用，低成本、智能和靈活的方法正在影響藥物設(shè)計(jì)、支持臨床決策、診斷、預(yù)防和提出臨床建議等領(lǐng)域。通過使用數(shù)據(jù)科學(xué)方法進(jìn)行靶標(biāo)鑒定、從頭分子設(shè)計(jì)、藥物再利用、逆轉(zhuǎn)錄合成和反應(yīng)性和生物活性預(yù)測、可以加速漫長且昂貴的藥物設(shè)計(jì)過程。未來可期！

參考文獻(xiàn)：

Qureshi R, Irfan M, Gondal TM, Khan S, Wu J, Hadi MU, Heymach J, Le X, Yan H, Alam T. AI in drug discovery and its clinical relevance. Heliyon. 2023 Jul;9(7):e17575. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e17575. Epub 2023 Jun 26. PMID: 37396052; PMCID: PMC10302550.

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