通常認(rèn)為PI3K的激活主要由CD19介導(dǎo)，后者是一種B細(xì)胞特異性的膜蛋白，其胞質(zhì)側(cè)的尾端含有多個酪氨酸殘基。BCR刺激下，這些位點被Lyn磷酸化，從而為PI3K的亞基p85α提供結(jié)合位點，同時Lyn與酪氨酸磷酸化CD19間的互作終止了Lyn的自抑制構(gòu)象，放大了其活性(Fujimoto et al. 2000)。研究顯示，B細(xì)胞中CD19和BCAP的雙重缺失導(dǎo)致在BCR激動后PI3K反應(yīng)幾乎完全喪失，提示CD19在PI3K激活中確實起關(guān)鍵作用(Okada et al. 2000)，然而另一種胞質(zhì)PI3K接頭分子，BCAP的作用也不容忽視(Aiba et al. 2008)。此外，為了啟動PI3K通路，還需要接頭蛋白Nck（NCK1和NCK2），能直接與CD79A上磷酸化的Tyr204結(jié)合，依賴Lyn磷酸化BCAP，使其招募到信號體(Castello et al. 2013)。據(jù)報道，PI3K激活也涉及一個小GTP酶TC21(Delgado et al. 2009)。

激活的PI3K通過磷酸化將PIP2轉(zhuǎn)化為PIP3，進(jìn)而將AKT和PDK1招募到質(zhì)膜上，使PDK1和mTORC2能夠使AKT蘇氨酸殘基帶上磷酸化修飾(Limon and Fruman 2012)。磷酸化的AKT不僅與多個B細(xì)胞活性相關(guān)的靶點存在聯(lián)系，還有報道稱AKT通過磷酸化TSC復(fù)合體來抑制mTOR的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Dengler et al. 2008; Amin and Schlissel 2008; Srinivasan et al. 2009; Dominguez-Sola et al. 2015; Sander et al. 2015; Lin et al. 2010; Mansson et al. 2012)。另外，AKT磷酸化GSK3后有助于激活多個調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的分子，如c-Myc和cyclin D3(Gregory et al. 2003; Cato et al. 2011)。針對B細(xì)胞特異性缺失GSK3亞型（GSK3a和GSK3b）的研究表明，GSK3通過調(diào)節(jié)代謝，是成熟B細(xì)胞靜默、長期存活和GC B細(xì)胞生長增殖所必需的(Jellusova et al. 2017)。此外，有研究證實AKT磷酸化TSC復(fù)合物以阻斷mTOR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(Inoki et al. 2002)。

為了啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，需要肌動蛋白細(xì)胞骨架的動態(tài)重構(gòu)(Fleire et al. 2006)。靜息態(tài)的B細(xì)胞中，皮質(zhì)肌動蛋白網(wǎng)絡(luò)使BCR相對不能移動（融合的BCR），巧妙地防止了抗原非依賴性的BCR聚集，但允許B細(xì)胞傳播微弱的強直信號以維持自身生存(Treanor et al. 2010a, b)。當(dāng)BCR識別對應(yīng)抗原時，肌動蛋白快速解聚，釋放BCR的流動性，從而形成由寡聚化BCR、CD19和其它接頭蛋白和激酶組成的微簇。原癌蛋白VAV（VAV1、VAV2和VAV3）與CD19尾端的Y391EEP基序相互作用，而被SYK磷酸化(O’Rourke et al. 1998)，從而促進(jìn)LYN和SYK的定位。隨后，VAV被SYK磷酸化(Chen et al. 2011)，作為Rac2等Rho GTP酶的GEF，行使肌動蛋白組織者的功能，促進(jìn)B細(xì)胞黏附和微簇形成(Arana et al. 2008)。

除了上述肌動蛋白的細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，由跨膜蛋白組成的網(wǎng)絡(luò)，即Tetraspanin CD81，對于保證BCR和CD19間適當(dāng)?shù)南嗷プ饔靡彩种匾?/span>，因為有證據(jù)表明CD81缺乏的B細(xì)胞在接收胞表抗原刺激時表現(xiàn)出BCR信號受損的現(xiàn)象(Miyazaki et al. 1997; Mattila et al. 2013)。此外，B細(xì)胞缺乏Wiskott-Aldrich綜合征蛋白相互作用蛋白(WIP)時，肌動蛋白細(xì)胞骨架和Tetraspanin網(wǎng)絡(luò)關(guān)系紊亂，削弱CD19激活和PI3K信號傳導(dǎo)等過程。類似的功能損傷導(dǎo)致了趨化歸巢、細(xì)胞存活和分化的多個過程缺陷，體現(xiàn)出WIP在細(xì)胞骨架肌動蛋白介導(dǎo)的PI3K激活中的核心作用(Keppler et al. 2015)。

SuppInfo:

BCAP: B cell adaptor for PI3K

GEF: guanine nucleotide exchange factor

GSK3: glycogen synthase kinase 3

PDK1: phosphoinositide-dependent protein kinase1

Rho: Ras homology

WIP: Wiskott– Aldrich syndrome protein-interacting protein