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阿爾茨海默病影響著全世界數(shù)千萬人。然而，其臨床診斷往往是不準(zhǔn)確的;在中，約有25%的臨床阿爾茨海默氏癥患者在尸檢時(shí)沒有潛在的病理變化，而在尚未發(fā)病的阿爾茨海默氏癥型癡呆患者中，也有很多人有隨著年齡增長而增加的早期病理變化。如何消除其影響和進(jìn)一步了解這種毀滅性疾病至關(guān)重要。

通過早期診斷，我們可以更好地了解疾病的進(jìn)展，更早地計(jì)劃和實(shí)施治療，并監(jiān)測對目前正在試驗(yàn)的藥物的反應(yīng)。阿爾茨海默病相關(guān)病理的血漿生物標(biāo)志物在過去幾年中經(jīng)歷了快速發(fā)展，現(xiàn)在有經(jīng)過充分驗(yàn)證的淀粉樣蛋白和tau病理以及神經(jīng)變性和星形膠質(zhì)細(xì)胞激活的血液檢測。

Joshua Stevenson-Hoare等中國、英國、瑞典多國合作研究使用生物標(biāo)志物評估了對研究診斷疾病狀態(tài)的預(yù)測，并測試了與生物標(biāo)志物相關(guān)的遺傳變異，推測這些變異可能更準(zhǔn)確地反映生化定義的阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。該研究小組在BRAIN 雜志發(fā)表了題為“Plasma biomarkers and genetics in the diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease”的研究文章。

該研究納入了阿爾茨海默病病例（N=1439，平均年齡 68 歲 [SD=8.2]）和篩選對照（N=508，平均年齡 82 歲 [SD=6.8]）兩組，使用最先進(jìn)的單分子陣列(Simoa)技術(shù)測量了血漿Aβ40和Aβ42、P-tau181、神經(jīng)絲輕鏈(NfL)和膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)的濃度。測試了生物標(biāo)志物與阿爾茨海默病遺傳風(fēng)險(xiǎn)、發(fā)病年齡和疾病持續(xù)時(shí)間之間的關(guān)系。還對疾病風(fēng)險(xiǎn)基因與這些生物標(biāo)志物的關(guān)聯(lián)進(jìn)行了全基因組關(guān)聯(lián)研究。

該研究發(fā)現(xiàn)：

1.所有生物標(biāo)志物、APOE和多基因風(fēng)險(xiǎn)評分對阿爾茨海默病臨床診斷的綜合預(yù)測準(zhǔn)確性達(dá)到AUC=0.81，其中最顯著的貢獻(xiàn)者是ε4、Aβ40或Aβ42、GFAP和NfL。

2.在病例和對照中，所有生物標(biāo)志物都與年齡顯著相關(guān)（p<4.3x10-5）。

3.與對照組相比，血漿中Aβ相關(guān)生物標(biāo)志物的濃度顯著低于對照組，而其他生物標(biāo)志物水平則顯著高于對照組。

4.在病例對照全基因組分析中，APOE-ε4與除NfL之外的所有生物標(biāo)志物相關(guān)（p=0.011-4.78x10-8）。

患者組(A)和對照組(B)中生物標(biāo)志物之間的Pearson相關(guān)結(jié)果

5.在病例對照設(shè)計(jì)中未發(fā)現(xiàn)新的全基因組顯著SNP；然而，個(gè)案分析發(fā)現(xiàn)Aβ42/Aβ40比率與WWOX和COPG2基因之間存在兩個(gè)獨(dú)立的全基因組顯著關(guān)聯(lián)。

患者組與Aβ42/Aβ40相關(guān)的全基因組顯著區(qū)域

通過所有生物標(biāo)志物組合的疾病預(yù)測模型表明，歸因于P-tau181的變異主要被APOE-ε4捕獲，而Aβ40、Aβ42、GFAP和NfL生物標(biāo)志物解釋了APOE之上的額外變異。該研究發(fā)現(xiàn)了與Aβ42/Aβ40比值相關(guān)的新的可信的基因組顯著基因。

該研究結(jié)果表明，目前可用的血漿生物標(biāo)志物反映了阿爾茨海默病的不同方面，其中一些與衰老以及疾病的特定特征有關(guān)，而另一些則與疾病進(jìn)展機(jī)制相關(guān)。基于生物標(biāo)志物的診斷并不完美，因?yàn)槔夏陮φ战M的生物標(biāo)志物測量結(jié)果與年輕的臨床診斷阿爾茨海默氏癥病例相似(這可能代表老年對照組臨床前阿爾茨海默氏癥變化的患病率增加)。

然而，與臨床評估相比，生物標(biāo)記物具有特異性的優(yōu)勢，因?yàn)榕R床評估可能會(huì)由于表型相似性而混淆癡呆亞型。因此，血漿生物標(biāo)志物只能在其他遺傳和/或臨床信息的背景下，成為評估和預(yù)測阿爾茨海默病的有用工具。縱向研究結(jié)合遺傳學(xué)、血漿生物標(biāo)志物、腦成像和病理確認(rèn)來區(qū)分病例和對照，可以提供準(zhǔn)確的分析，從預(yù)測癡呆癥轉(zhuǎn)向預(yù)測阿爾茨海默病。

參考文獻(xiàn)

Joshua Stevenson-Hoare, Amanda Heslegrave, Ganna Leonenko, Dina Fathalla, Eftychia Bellou, Lauren Luckcuck, Rachel Marshall, Rebecca Sims, Bryan Paul Morgan, John Hardy, Bart de Strooper, Julie Williams, Henrik Zetterberg, Valentina Escott-Price, Plasma biomarkers and genetics in the diagnosis and prediction of Alzheimer’s disease, Brain, 2022;, awac128, https://doi.org/10.1093/brain/awac128

編譯作者：VONVEY（brainnews創(chuàng)作團(tuán)隊(duì)）

校審：Simon（brainnews編輯部）