曾經(jīng)被奉為抗衰靈藥的白藜蘆醇，因?yàn)榻?jīng)常在實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出截然不同甚至相反的效果，其抗衰功效一直備受爭(zhēng)議。

目前的主流觀點(diǎn)傾向于白藜蘆醇不能延長(zhǎng)壽命，但一手帶紅了白藜蘆醇的“抗衰教父”大衛(wèi)·辛克萊，至今依然力挺白藜蘆醇，多次公開表示自己每天都會(huì)服用白藜蘆醇。今年年初國外興起一股反白藜蘆醇浪潮，直接點(diǎn)名辛克萊，但他并沒有就此事做出回應(yīng)。

近日，一篇發(fā)表在Nature子刊上的論文，給出了破解白藜蘆醇“善變”的線索。美國南卡羅來納大學(xué)Mathew Sajish、Megha Jhanji團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇分為順式和反式兩種，其中順式白藜蘆醇能夠通過促進(jìn)DNA修復(fù)來保護(hù)神經(jīng)，或可用于改善與年齡相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙和退行性疾?。欢词桨邹继J醇則會(huì)抑制DNA 修復(fù)，加劇大腦中皮質(zhì)神經(jīng)元的神經(jīng)變性[1]。

順式與反式白藜蘆醇

天然的白藜蘆醇通常由順式與反式白藜蘆醇混合而成，二者是分子式相同但結(jié)構(gòu)不同的同分異構(gòu)體，在一定條件下反式白藜蘆醇可以轉(zhuǎn)化為順式白藜蘆醇[2]。

圖注：順式白藜蘆醇（左）和反式白藜蘆醇（右）分子結(jié)構(gòu)

其中，我們所說的白藜蘆醇具有抗衰、抗炎、抗癌、預(yù)防心血管疾病等健康功效，主要是反式白藜蘆醇在發(fā)揮作用[3]。相較于順式白藜蘆醇，反式白藜蘆醇表現(xiàn)出更強(qiáng)的穩(wěn)定性和生理活性，更易于被人體吸收，因此也是目前的研究重點(diǎn)。

因此，當(dāng)白藜蘆醇作為抗衰補(bǔ)劑出現(xiàn)時(shí)，無論是大多數(shù)白藜蘆醇商家，抑或是自己每天都在吃的大衛(wèi)·辛克萊，都推薦大家選擇反式白藜蘆醇。

白藜蘆醇與神經(jīng)變性

兩年前，Mathew Sajish、Megha Jhanji就在頂級(jí)抗衰老期刊《GeroScience》上發(fā)表綜述，指出順式和反式白藜蘆醇可能會(huì)產(chǎn)生相反的效果：前者能有效激活PARP1，進(jìn)而增強(qiáng)DNA修復(fù)；而后者則會(huì)抑制PARP1活性，對(duì)健康產(chǎn)生不利影響[4]。

歷史研究表明，白藜蘆醇具有保護(hù)神經(jīng)的功效，可以改善阿爾茨海默病患者的癥狀。時(shí)隔兩年，該團(tuán)隊(duì)將綜述中的結(jié)論通過實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，進(jìn)一步確定了順式和反式白藜蘆醇在神經(jīng)變性中的不同影響。

實(shí)驗(yàn)中，研究人員先探究了可能與神經(jīng)變性密切相關(guān)的潛在分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)其中的關(guān)鍵是酪氨酰-tRNA合成酶(TyrRS)。在衰老或者患有阿爾茨海默病的大腦中，酪氨酸水平顯著提高，抑制了TyrRS的從頭合成過程，導(dǎo)致TyrRS水平下降，由其介導(dǎo)的PARP1激活也受到抑制。

PARP1負(fù)責(zé)探測(cè)DNA損傷并激活修復(fù)工序，是DNA損傷修復(fù)過程中的重要參與者，它被抑制后DNA損傷修復(fù)機(jī)制陷入失靈，會(huì)導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定、神經(jīng)退行性病變等問題。

當(dāng)酪氨酸水平降低時(shí)，TyrRS水平則會(huì)得到提升，通過增強(qiáng)DNA損傷修復(fù)來保護(hù)神經(jīng)。

圖注：酪氨酸介導(dǎo)與年齡相關(guān)的神經(jīng)認(rèn)知障礙、DNA損傷、基因組不穩(wěn)定性和神經(jīng)變性的潛在機(jī)制

研究人員發(fā)現(xiàn)，順式與反式白藜蘆醇主要是通過調(diào)節(jié)TyrRS水平發(fā)揮作用。其中，順式白藜蘆醇可以刺激TyrRS的從頭合成，提高細(xì)胞核與神經(jīng)突中的TyrRS水平，從而增強(qiáng)對(duì)神經(jīng)的保護(hù)，能在一定程度上逆轉(zhuǎn)高水平酪氨酸等因素導(dǎo)致的神經(jīng)病變問題。此外，在實(shí)驗(yàn)中10–50 μM的濃度范圍內(nèi)，藥物濃度越高，效果越顯著。

反式白藜蘆醇的作用機(jī)制卻有些復(fù)雜，濃度較低（≤10 μM）時(shí)有助于提高TyrRS水平，促進(jìn)DNA修復(fù)；濃度較高（≥25 μM）時(shí)則會(huì)降低TyrRS水平，加劇神經(jīng)毒性。進(jìn)一步探究后發(fā)現(xiàn)，低濃度的情況下，大多數(shù)反式白藜蘆醇會(huì)轉(zhuǎn)化成順式白藜蘆醇。

綜合來看，順式白藜蘆醇可以通過提高TyrRS水平激活PARP1促進(jìn)DNA損傷修復(fù)，從而增強(qiáng)神經(jīng)保護(hù)能力。而反式白藜蘆醇則通過抑制TyrRS水平發(fā)揮相反效果。

時(shí)光派點(diǎn)評(píng)

該論文認(rèn)為，順式與反式白藜蘆醇功效的差異，一定程度上可以解釋白藜蘆醇在相似實(shí)驗(yàn)中效果不同的原因。

但白藜蘆醇研究領(lǐng)域中還存在太多問題亟待解答。

首先，許多研究以及售賣的補(bǔ)劑，成分大多是反式白藜蘆醇，因?yàn)樗€(wěn)定性更好、吸收度更高、效果更顯著。但是在高溫、高熱又或是本文中提到的低濃度等情況下，反式白藜蘆醇極易轉(zhuǎn)化為順式白藜蘆醇。但無論是哪種形式的白藜蘆醇，穩(wěn)定性都算不上好，容易降解失效。因此號(hào)稱使用反式白藜蘆醇的研究中，使用的是哪種白藜蘆醇，以及它是否被降解等問題，就要打一個(gè)大大的問號(hào)[5]。

其次，口服的白藜蘆醇生物利用度差是眾所周知的問題，但影響其生物利用度的因素也是五花八門，讓人大開眼界，空腹、飲食中的脂肪量等因素都會(huì)影響白藜蘆醇的吸收[6]。此外，辛克萊也曾在訪談中表示，受試者的年齡差異、肥胖等因素，都可能會(huì)使實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在較大差異。

種種因素綜合起來，白藜蘆醇有沒有效，如果有效又是哪種形式的白藜蘆醇在發(fā)揮作用，仍舊沒有一個(gè)確切的答案。這里面的水太深，派派還把握不住。

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參考文獻(xiàn)

[1] Jhanji, M., Rao, C. N., Massey, J. C., Hope, M. C., Zhou, X., Keene, C. D., Ma, T., Wyatt, M. D., Stewart, J. A., & Sajish, M. (2022). Cis- and trans-resveratrol have opposite effects on histone serine-ADP-ribosylation and tyrosine induced neurodegeneration. Nature Communications, 13(1). https://doi.org/10.1038/s41467-022-30785-8

[2] Salehi, B., Mishra, A., Nigam, M., Sener, B., Kilic, M., Sharifi-Rad, M., Fokou, P., Martins, N., & Sharifi-Rad, J. (2018). Resveratrol: A Double-Edged Sword in Health Benefits. Biomedicines, 6(3), 91. https://doi.org/10.3390/biomedicines6030091

[3] Riccio, B. V. F., Spósito, L., Carvalho, G. C., Ferrari, P. C., & Chorilli, M. (2020). Resveratrol isoforms and conjugates: A review from biosynthesis in plants to elimination from the human body. Archiv Der Pharmazie, 353(12), 2000146. https://doi.org/10.1002/ardp.202000146

[4] Jhanji, M., Rao, C. N., & Sajish, M. (2020). Towards resolving the enigma of the dichotomy of resveratrol: cis- and trans-resveratrol have opposite effects on TyrRS-regulated PARP1 activation. GeroScience, 43(3), 1171–1200. https://doi.org/10.1007/s11357-020-00295-w

[5]Zupan?i?, P., Lavri?, Z., & Kristl, J. (2015). Stability and solubility of trans-resveratrol are strongly influenced by pH and temperature. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 93, 196-204. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2015.04.002
[6]Smoliga, J., & Blanchard, O. (2014). Enhancing the Delivery of Resveratrol in Humans: If Low Bioavailability is the Problem, What is the Solution? Molecules, 19(11), 17154-17172. https://doi.org/10.3390/molecules191117154