撰文：重慶醫(yī)科大學(xué) Krystal
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專(zhuān)家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

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肺動(dòng)脈高壓（PAH）是一種通過(guò)重塑肺血管最終導(dǎo)致右心衰竭的疾病，預(yù)后極差。全球范圍內(nèi)肺動(dòng)脈高壓（PAH）的患病人數(shù)高達(dá)7000萬(wàn)。目前常規(guī)治療可以控制癥狀、延緩惡化，在提高遠(yuǎn)期生存率和提高生活質(zhì)量方面取得了長(zhǎng)足的進(jìn)步，但肺動(dòng)脈高壓并不能完全治愈，因此，仍然需要有效的治療策略。
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最近，基于干細(xì)胞和其外泌體、表觀遺傳藥物和基因療法，人們?cè)诜蝿?dòng)脈高壓治療的臨床前研究中有了新的思路。發(fā)表在《Korean circulation journal》上的一篇綜述，探討了干細(xì)胞及外泌體在肺動(dòng)脈高壓治療中的可行性和前景[1]。臨床前研究已經(jīng)證明了干細(xì)胞及外泌體治療肺動(dòng)脈高壓的有效性，相信隨著臨床試驗(yàn)的進(jìn)一步開(kāi)展，干細(xì)胞及外泌體有望翻開(kāi)肺動(dòng)脈高壓臨床治療的新篇章。

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圖片來(lái)自文獻(xiàn)[1]：干細(xì)胞和外泌體治療的主要作用

干細(xì)胞治療肺動(dòng)脈高壓的依據(jù)
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干細(xì)胞是指在人體中尚未分化的細(xì)胞，具有分化成任何類(lèi)型細(xì)胞的潛力。干細(xì)胞能夠分化成血管細(xì)胞譜系，可有效用于肺動(dòng)脈高壓的肺血管再生過(guò)程和治療。間充質(zhì)干細(xì)胞 (MSCs)來(lái)源于早期發(fā)育階段的中胚層，可以自我更新并具有分化成多種細(xì)胞類(lèi)型的潛在能力，是肺動(dòng)脈高壓臨床治療研究中最常用的干細(xì)胞類(lèi)型。

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間充質(zhì)干細(xì)胞具有抗炎作用以及調(diào)節(jié)免疫作用，也可促進(jìn)肺組織再生。肺動(dòng)脈高壓常表現(xiàn)為肺中的常駐間充質(zhì)干細(xì)胞減少，給予分化的肺間充質(zhì)干細(xì)胞可以減緩肺動(dòng)脈高壓的進(jìn)展。

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幾項(xiàng)臨床前研究證明[2-3]，間充質(zhì)干細(xì)胞可以控制免疫炎癥，從而改善急性肺損傷、慢性阻塞性肺病、肺纖維化和哮喘等疾病。在缺氧模型中，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞在改善右心室功能、病理改變、細(xì)胞移植、抗炎等方面具有優(yōu)越的效果。這些干細(xì)胞在缺氧模型中調(diào)節(jié)免疫炎癥反應(yīng)，從而改善干細(xì)胞生存的環(huán)境并提高干細(xì)胞的存活率。存活率提高的干細(xì)胞可以長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)發(fā)揮其功能，減輕炎癥反應(yīng)，減弱肺動(dòng)脈高壓模型中的血管重塑，改善血流動(dòng)力學(xué)功能。

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誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）是成年體細(xì)胞的去分化細(xì)胞，具有多能性。誘導(dǎo)多能干細(xì)胞是另一種被應(yīng)用到肺動(dòng)脈高壓臨床研究中的干細(xì)胞類(lèi)型，它可以改善肺動(dòng)脈高壓中的血管重塑、修復(fù)損傷和恢復(fù)血管內(nèi)皮完整性。

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在大鼠肺動(dòng)脈高壓模型中，使用誘導(dǎo)多能干細(xì)胞改善了右心功能障礙，降低右心室收縮壓的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。此外，在組織學(xué)上，誘導(dǎo)多能干細(xì)胞療法可以防止肺小動(dòng)脈血管重塑的惡化，并通過(guò)阻斷炎癥來(lái)抑制中膜層的增殖[4]。

來(lái)自文獻(xiàn)[1]：干細(xì)胞在肺動(dòng)脈高壓中的治療作用

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細(xì)胞外泌體治療肺動(dòng)脈高壓的依據(jù)

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外泌體是細(xì)胞外囊泡，在病理性血管疾病的重塑過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，并在臨床領(lǐng)域的治療方法中發(fā)揮著核心作用。在分子水平上觀察，導(dǎo)致肺血管重構(gòu)的主要機(jī)制之一是炎癥反應(yīng)，它是造成免疫系統(tǒng)功能障礙的原因。失調(diào)的免疫細(xì)胞會(huì)招募許多導(dǎo)致級(jí)聯(lián)有害免疫反應(yīng)的介質(zhì)，這些過(guò)程中的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白便是細(xì)胞外囊泡。

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來(lái)自文獻(xiàn)[1]：干細(xì)胞-外泌體在肺動(dòng)脈高壓中的治療作用

近年來(lái)，越來(lái)越多的文獻(xiàn)證明了外泌體可應(yīng)用于包括肺動(dòng)脈高壓在內(nèi)的血管疾病。外泌體在分子水平上調(diào)節(jié)和控制疾病進(jìn)展的主要病理信號(hào)過(guò)程，可促進(jìn)組織再生和預(yù)防疾病進(jìn)展。

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外泌體具有許多粘附膜蛋白，可用于組織靶向定位。此外，它們具有抗性膜蛋白以幫助囤積和錨定，并且可能改善心血管疾病患者的各種替代移植情況。迄今為止，超過(guò) 200 項(xiàng)外泌體臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行或已完成，但仍需進(jìn)一步研究，來(lái)確保外泌體作為治療藥物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性。

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結(jié)語(yǔ)：

盡管靶向藥物的應(yīng)用，改善了肺動(dòng)脈高壓的預(yù)后，但肺動(dòng)脈高壓仍然是一種致死性的進(jìn)行性疾病。干細(xì)胞療法的應(yīng)用研究為肺動(dòng)脈高壓的治療開(kāi)辟了新視野，但干細(xì)胞療法在分離、存活、移植等技術(shù)步驟上，有許多困難需要克服。從已有的臨床前研究結(jié)果，已經(jīng)看到干細(xì)胞治療的有效性。未來(lái)，相信再生醫(yī)學(xué)相關(guān)療法必將為肺動(dòng)脈高壓的治療翻開(kāi)了新的篇章。

?參考文獻(xiàn)：

[1] Oh, S., Jung, J. H., Ahn, K. J., Jang, A. Y., Byun, K., Yang, P. C., & Chung, W. J. (2022). Stem Cell and Exosome Therapy in Pulmonary Hypertension.?Korean circulation journal,?52(2), 110–122. https://doi.org/10.4070/kcj.2021.0191

[2] Glassberg, M. K., Minkiewicz, J., Toonkel, R. L., Simonet, E. S., Rubio, G. A., DiFede, D., Shafazand, S., Khan, A., Pujol, M. V., LaRussa, V. F., Lancaster, L. H., Rosen, G. D., Fishman, J., Mageto, Y. N., Mendizabal, A., & Hare, J. M. (2017). Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cells in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery (AETHER): A Phase I Safety Clinical Trial.?Chest,?151(5), 971–981. https://doi.org/10.1016/j.chest.2016.10.061

[3] Braza, F., Dirou, S., Forest, V., Sauzeau, V., Hassoun, D., Chesné, J., Cheminant-Muller, M. A., Sagan, C., Magnan, A., & Lemarchand, P. (2016). Mesenchymal Stem Cells Induce Suppressive Macrophages Through Phagocytosis in a Mouse Model of Asthma.?Stem cells (Dayton, Ohio),?34(7), 1836–1845. https://doi.org/10.1002/stem.2344

[4] Huang, W. C., Ke, M. W., Cheng, C. C., Chiou, S. H., Wann, S. R., Shu, C. W., Chiou, K. R., Tseng, C. J., Pan, H. W., Mar, G. Y., & Liu, C. P. (2016). Therapeutic Benefits of Induced Pluripotent Stem Cells in Monocrotaline-Induced Pulmonary Arterial Hypertension.?PloS one,?11(2), e0142476. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0142476

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