高度異質(zhì)性的肝細(xì)胞癌（HCC），對于化療不敏感，靶向藥物進(jìn)展也較緩慢，免疫治療時代，加速了HCC系統(tǒng)治療進(jìn)程，T+A（Imbrave150） 和 D+T（HIMALAYA） 臨床研究的成功，將晚期HCC系統(tǒng)治療帶入靶免聯(lián)合及雙免疫聯(lián)合治療時代。也是近期幻燈制作的整體思路，整理如下，以饗讀者。

肝臟作為體內(nèi)的免疫特惠器官，也導(dǎo)致肝細(xì)胞癌領(lǐng)域，化療藥物和靶向藥物研發(fā)進(jìn)展緩慢。免疫治療時代，HCC迎來了適應(yīng)證獲批的收獲期。

但在免疫治療時代，也有諸多瓶頸亟待突破。

HCC的腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）

在免疫治療時代，肝臟的單靶點(diǎn)免疫檢查點(diǎn)抑制劑效果也是有限的。這與HCC TIME中的免疫抑制細(xì)胞群密切相關(guān)，包括調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源性抑制細(xì)胞（MDSCs）和腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMS），造成CD8+T細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞（DC）的功能障礙。因此，目前HCC的藥物研發(fā)主流思路是以ICIs為基礎(chǔ)的聯(lián)合方案。

與免疫檢查點(diǎn)抑制具有協(xié)同增效的潛在組合策略

正在研究探索多種療法與ICI聯(lián)合使用，有可能增強(qiáng)HCC的抗腫瘤反應(yīng)。包括ICI與其他免疫療法的組合，如過繼細(xì)胞療法、疫苗和溶瘤病毒。ICI也可以與全身療法和局部療法相結(jié)合。

主要有兩個已經(jīng)獲得全球III期RCT研究驗證成功了的免疫聯(lián)合方案，分別是免疫聯(lián)合抗血管生成藥和免疫聯(lián)合免疫方案。

方向一：免疫聯(lián)合抗血管生成藥物具有協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)?

抗血管生成藥和ICIs協(xié)同抗腫瘤活性機(jī)制

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）與抗血管生成抗體或酪氨酸激酶抑制劑的組合（除了局部治療外）能夠驅(qū)動免疫細(xì)胞浸潤到“冷”腫瘤，從而將其轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，并提高應(yīng)答率。這種協(xié)同作用可能涉及多種機(jī)制，包括改善藥物遞送和免疫浸潤的血管正常化，各種抗腫瘤免疫細(xì)胞亞群的激活，和/或具有腫瘤促進(jìn)活性的免疫細(xì)胞類型的抑制。

IMbrave150研究，即阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的T+A組合對比索拉非尼，在初治的晚期HCC患者進(jìn)行比較，也是首個頭對頭打敗索拉非尼對HCC治療壟斷地位的方案，重新定義了晚期HCC一線治療標(biāo)準(zhǔn)。

方向二：PD-(L)1與CTLA-4抑制劑雙免疫組合方案

?在免疫調(diào)節(jié)活化階段：CTLA-4單抗可阻斷T細(xì)胞表面的CTLA-4分子與抗原呈遞細(xì)胞B7分子的結(jié)合，從而使B7能高效地與T細(xì)胞上的CD28結(jié)合，激活T細(xì)胞并促進(jìn)其快速增殖，起到“點(diǎn)火”的作用

?在免疫細(xì)胞效應(yīng)階段：PD-(L)1單抗可阻斷腫瘤細(xì)胞上的PD-L1與T細(xì)胞上的PD-1的結(jié)合，解除腫瘤細(xì)胞的免疫“剎車”作用，重新激活T細(xì)胞對腫瘤的識別和殺傷能力。

?由此可見，抗CTLA-4與抗PD-(L)1作用于腫瘤免疫治療的不同階段，理論上具有良好的協(xié)同作用基礎(chǔ)

PD-(L)1與CTLA-4抑制劑雙免疫組合方案在HCC治療探索有兩項研究，O+Y組合的Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究。

Checkmate-040研究和D+T的HIMALAYA研究的非頭對頭非同線患者的粗略分析

兩者都是注冊研究，入組的全球患者，一個是晚期HCC一線，一個是晚期HCC二線。標(biāo)紅展示的是ORR和m OS的差異性，安全性數(shù)據(jù)也進(jìn)行了匯總。對于O+Y和D+T來說，似乎總是難以尋求到安全性和療效的平衡。Y藥的毒副反應(yīng)令O+Y組合方案即使在晚期HCC二線的mOS都能達(dá)到22.8m。D+T組合的安全性是目前披露的研究結(jié)果中數(shù)據(jù)最好的，但mOS只有16.4m，ORR為20.1%。這也是雙免組合方案的研發(fā)瓶頸。療效和安全性如何兼得。

T+A與D+T已經(jīng)成為晚期HCC一線治療的新標(biāo)準(zhǔn)，既往的晚期HCC一線治療藥物，如索拉非尼、侖伐替尼，成為序貫療法的二線推薦用藥。同時，也提高了HCC藥物研發(fā)的門檻。因為已經(jīng)不可能再選擇索拉非尼作為對照組。只能選擇T+A與D+T方案。

追蹤到信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖最新開展的HCC研究，我們可以清晰的看出，鑒于當(dāng)前晚期HCC一線系統(tǒng)治療方案已經(jīng)被T+A、D+T改寫，想要實現(xiàn)更優(yōu)的治療效果，在高度異質(zhì)性的HCC領(lǐng)域，多靶點(diǎn)單抗組合方案是常采用的方式。三種單抗疊加在一起，如果對照組再選用T+A或D+T。進(jìn)展到III期基本不可能。因為析因的考量，必然形成多隊列研究設(shè)計。從成本、可操作性、安全性上來說，對藥物研發(fā)部門及醫(yī)學(xué)設(shè)計，都是極大的考驗。此時，多靶點(diǎn)抗體，如雙特異性抗體、三特異性抗體，就有了介入的機(jī)會。

其實，除了PD-1/PD-L1單抗在HCC領(lǐng)域有進(jìn)展以外。腫瘤疫苗、過繼細(xì)胞療法、腸道微生物菌群、雙抗等也有探索。篇幅有限，只介紹雙抗的進(jìn)展。

雙特異性抗體與ADC，都是時下競爭激烈且研發(fā)火熱的賽道。但其實兩者并非是新興事物。其概念最早可以追溯到1960年代。只是由于技術(shù)的不成熟，遲遲未能商業(yè)化應(yīng)用。雙特異性抗體技術(shù)的成熟得益于單克隆抗體技術(shù)的進(jìn)步，特別是近年來ICIs平臺技術(shù)的進(jìn)步。

截止到2022年，全球已上市的雙特異性抗體/雙功能融合蛋白，共計有10款。其中，PD-1/CTLA-4雙抗-卡度尼利單抗，是有國內(nèi)biotech企業(yè)翹楚康方生物研發(fā)的。

雙抗的難點(diǎn)，除了技術(shù)之外，靶點(diǎn)選擇是否合適，也是重要的瓶頸。

在免疫檢查點(diǎn)領(lǐng)域，由于O+Y雙免組合方案，在諸多實體瘤領(lǐng)域已經(jīng)驗證過效果相較于O藥單藥，是有提升的。因此，免疫檢查點(diǎn)雙靶點(diǎn)作為雙抗的靶點(diǎn)選擇，是合理的。且在HCC領(lǐng)域，已經(jīng)有checkmate-040、HIMALAYA兩項研究有數(shù)據(jù)披露，驗證了雙免疫組合方案是有效的。

目前來看，全球在研的PD-(L)1/CTLA-4雙抗有6款，其中，卡度尼利單抗已經(jīng)獲批上市。