近年來，膽道惡性腫瘤靶向治療藥物進展迅速，要快于尚未有合適Biomarker的肝癌。且隨著TOPAZ-1研究的成功，免疫聯(lián)合化療已經(jīng)成為膽道惡性腫瘤系統(tǒng)治療的新標準。在此次2023AACR大會上也公布了KeyNote966研究結(jié)果，即帕博利珠單抗聯(lián)合化療治療晚期膽道腫瘤的III期研究結(jié)果，也同步更新在Lancet期刊上，本文就KeyNote966研究具體數(shù)據(jù)及其他免疫治療進展數(shù)據(jù)進行匯總整理，以饗讀者。

——柳葉刀丨KN966研究——

BTC是僅次于肝細胞癌的第二常見原發(fā)性肝癌，占癌癥相關死亡人數(shù)的2%。BTC根據(jù)其解剖起源分為肝內(nèi)（iCCA）、肝門周圍或遠端膽管癌以及膽囊癌。雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%。但BTC治療手段有限，尤其是晚期BTC患者，系統(tǒng)治療方案還是以化療為主。

研究背景

由于大多數(shù)膽道腫瘤都有免疫抑制的微環(huán)境，免疫檢查點抑制劑單藥治療效果有限。為了評估在吉西他濱和順鉑化療方案中添加免疫檢查點抑制劑帕博利珠單抗相較于單純使用吉西他賓和順鉑化療方案能否改善晚期膽道癌癥患者的預后，開展了KEYNOTE966研究。

研究設計

KEYNOTE966研究是一項在全球175家醫(yī)學中心舉行的隨機、雙盲、安慰劑對照、III期臨床研究。主要入選標準包括18歲以上成年患者，既往未經(jīng)治療，不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性膽道腫瘤患者。根據(jù)RECIST1.1評價標準有可測量病灶，ECOG PS 0或1。符合條件的參與者被隨機分配（1:1）服用200 mg 帕博利珠單抗或安慰劑，每3周靜脈注射一次（最多35個周期），聯(lián)合吉西他濱（每3周第1天和第8天靜脈注射1000 mg/m2；無最長持續(xù)時間）和順鉑（每3周第1天、第8天，靜脈注射25 mg/m2，最多8個周期）。本研究注冊于ClinicalTrials.gov，NCT04003636。

研究結(jié)果

Trial?profile

意向治療人群的總體生存率最終分析

在意向治療人群中用Kaplan-Meier估計的無進展生存率首次中期分析

第一次中期分析時對意向治療人群的反應總結(jié)

最終分析時，任一治療組中≥15%的參與者發(fā)生的任何原因的不良事件

2019年10月4日至2021年 6月8日，對1564名患者進行了資格篩選，其中1069名患者被隨機分為帕博利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑組（帕博利珠單抗組；n=533）或安慰劑聯(lián)合吉西他濱和順鉑組（安慰劑組；n=536）。最終分析時的中位研究隨訪時間為25.6個月（IQR 21·7–30·4)。帕博利珠單抗組的中位總生存期為12.7個月（95%CI 11.5–13.6），而安慰劑組為10.9個月（9.9–11.6）（危險比0.83[95%CI 0.72–0.95]；單側(cè)p=0.034[顯著性閾值，p=0.0200]）。在接受治療的人群中，帕博利珠單抗組529名參與者中的420人（79%）和安慰劑組534人中的400人（75%）的最大不良事件等級為3-4級；帕博利珠單抗組369名（70%）參與者和安慰劑組367名（69%）參與者出現(xiàn)了3至4級治療相關不良事件。帕博利珠單抗組有31名（6%）參與者和安慰劑組有49名（9%）參與者死于不良事件，其中帕博利珠單抗組中有8名（2%）和安慰劑組中有3名（1%）參與者死于治療相關不良事件。

研究結(jié)論

與吉西他濱和順鉑相比，在沒有任何新的安全信號的情況下，帕博利珠單抗加吉西他賓和順鉑，患者總體生存率有統(tǒng)計學上顯著的、有臨床意義的改善。因此，對于既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性或無法切除的膽道腫瘤患者，這是一種新的治療選擇。

接下來，我們再回顧下TOPAZ-1的研究數(shù)據(jù)。

——TOPAZ-1 研究——

TOPAZ-1研究OS數(shù)據(jù)更新? 晚期BTC? 度伐利尤單抗+化療?

背景

• 晚期BTC是一種罕見的異質(zhì)性癌癥，預后較差。在對TOPAZ-1（NCT03875235）進行預先計劃的中期分析（數(shù)據(jù)截止日期為2021年8月11日）時，與PBO+GC相比，D+GC顯著改善了BTC晚期患者的OS（風HR，0.80；95% CI，0.66-0.97；p=0.021）；

• 此次大會報告了TOPAZ-1更新的OS數(shù)據(jù)和安全性分析。

  
  

  
  

  研究設計

  
  

結(jié)果

• 在數(shù)據(jù)截止日期（2022年2月25日），685名患者被隨機分為D+GC組（n=341）或PBO+GC（n=344）。隨訪中位時間為23.4個月（20.6-25.2）和 22.4個月（21.4-23.8）。

• mOS：與安慰劑+GemCis組相比，Durvalumab+GemCis顯著改善mOS（12.9月vs 11.3月，HR，0.76；95% CI，0.64-0.91）。

• OS-HRs（95%CI）支持Durvalumab+GemCis方案在所有預先指定的亞組中都是更為獲益的（初始不可切，0.79 [0.65-0.95]；復發(fā)，0.76 [0.49-1.20], 原發(fā)腫瘤位置（肝內(nèi)膽管癌，0.78 [0.62-0.99]; 肝外膽管癌， 0.61 [0.41-0.91];? 膽囊癌 0.90 [0.64-1.25]）。PD-L1（腫瘤面積陽性率[TAP] ≥ 1%，0.75[0.60-0.93]；TAP<1%，0-79[0.58-1.09]）。

• 12個月、18個月和24個月時的OS率（D+GC vs PBO+GC）分別為54.3%vs 47.1%、34.8%vs 24.1%和23.6%vs 11.5%。

• 3/4級治療相關不良事件（D+GC vs PBO+GC）為：60.9% vs ?63.5%；任何研究藥物導致研究終止的TRAE為：8.9% vs ?11.4%

  
  

結(jié)論

• 與PBO相比，D+GC繼續(xù)顯示出具有臨床意義的獲益，在亞組分析中也是如此，并且隨著隨訪時間的延長，其安全性可管理，進一步支持D+GC作為晚期BTC患者的新一線治療標準。

——BilT‐01 研究——

在全身化療或CTLA-4抗體中加入PD-1/PD-L1抗體，在多種實體瘤領域獲得一定療效的提升。Sahai等人[1]最近報道了一項隨機II期試驗（BilT‐01）, 主要研究化學免疫療法（包括抗PD‐1抗體，nivolumab）與聯(lián)合抗-PD‐1/CTLA‐4檢查點阻斷（使用nivolumab和ipilimumab）在晚期膽道腫瘤的治療效果。

?BilT‐01患者分組

研究方法

在這項2期臨床試驗中，招募的患者來自6個醫(yī)學中心，主要入選標準為：≥18歲的晚期BTC患者；既往未接受過系統(tǒng)抗腫瘤治療；ECOG PS 0-1。分為兩組，A組患者在第1天輸注納武利尤單抗（360mg），第1天和第8天輸注吉西他濱和順鉑，Q3W，持續(xù)治療6個月，隨后采用納武利尤單抗240mg Q2W 劑量進行繼續(xù)治療；B組患者治療方案為：納武利尤單抗 240mg Q2W，伊匹木單抗 1mg/kg Q6W。

研究結(jié)果

患者基線和治療人群

75例隨機分組患者中，68例接受了治療（A組=35例，B組=33例）；女性占比51.5%，平均年齡為62.5歲；

在可評估人群中，6個月無進展生存率（PFS）是主要研究結(jié)果，A組為59.4%，B組為21.2%。在接受任何治療的患者中，A組的中位PFS和總生存率分別為6.6和10.6個月，B組分別為3.9和8.2個月。

最常見的與治療相關的3級及以上血液學不良事件是34.3%（A組）的中性粒細胞減少，非血液學不良反應是疲勞（8.6%A組）和轉(zhuǎn)氨酶升高（9.1%B組）。

研究結(jié)論

在化療或ipilimumab中加入nivolumab并不能改善6個月的PFS。盡管兩組試驗均未達到其主要終點，但化學免疫療法組的24個月生存率優(yōu)于單獨接受化療的歷史對照組，且與近期3期TOPAZ‐1試驗報告的數(shù)據(jù)相當。

免疫毫無疑問，聯(lián)合化療已經(jīng)在BTC領域取得突破，而BTC的靶向治療進展也迅速。

靶向藥物進展

BTC亞型的基因突變，在很大程度上是重疊的，但iCCA的IDH1/2突變頻率很高（10-22%），在10-15%的患者中幾乎只發(fā)生FGFR2融合。靶向治療在ICC進展緩慢，2020年4月，F(xiàn)DA加速批準Pemigatinib（FGFR1-3抑制劑，佩米替尼，Incyte公司研發(fā)）上市，開啟了ICC靶向治療的新時代。2022年3月，佩米替尼又獲NMPA批準。但目前價格較貴，患者負擔壓力較重。但無疑也是ICC領域靶向治療的突破。

BTC的基因組異質(zhì)性

BTC靶向治療研究試驗匯總

2023年V1版膽管癌NCCN指南也與時俱進，對BTC的靶點突變頻率及相關靶向藥物進展進行了更新。

既往的晚期BTC系統(tǒng)治療，還是以吉西他濱為主的化療治療為主：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑。免疫近年來在諸多實體瘤領域取得突破，但在BTC領域，進展緩慢。直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。自2022 ASCO GI大會上公布了陽性結(jié)果外，在2022ASCO大會上發(fā)表了地區(qū)亞組分析和患者生活質(zhì)量結(jié)果。目前已經(jīng)獲得適應癥批準和本次更新的NCCN指南的推薦。

?BTC系統(tǒng)治療時間軸

——總 結(jié)——

雖然總體而言，BTC是相對罕見腫瘤，約占整個消化道腫瘤的3%，但相較于肝細胞癌，膽道惡性腫瘤，在免疫和精準靶向藥物領域進展同樣迅速，且基因突變型的靶向治療進展（IDH1/2、FGFR2）要快于肝細胞癌。
既往的BTC治療，還是以吉西他濱為主的化療方案：吉西他濱+順鉑、吉西他濱+奧沙利鉑，直到TOPAZ-1（NCT03875235）研究，實現(xiàn)了免疫聯(lián)合化療方案在晚期BTC一線治療的突破。該研究是全球第一個評估晚期BTC一線免疫療法+GemCis的III期研究。此次，帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于晚期BTC一線治療的III期研究獲得成功，帕博利珠單抗成為繼度伐利尤單抗之后，第二款獲得BTC適應癥的免疫檢查點抑制劑。