益生菌，這一行業(yè)名詞已經(jīng)不是新概念了。隨著這兩年生物科技的發(fā)展，益生菌在大眾視野中已經(jīng)有所認(rèn)知。其實(shí)“益生菌”這一概念最早來(lái)源于希臘語(yǔ)，意思是“對(duì)生命有益”的微生物（for life）。早在遠(yuǎn)古時(shí)代，人類(lèi)的日常飲食中就已經(jīng)含有乳酸發(fā)酵類(lèi)的食品了。

　　1857年，法國(guó)微生物學(xué)家巴斯德研究了牛奶的變酸過(guò)程。他把鮮牛奶和酸牛奶分別放在顯微鏡下觀察，發(fā)現(xiàn)它們都含有同樣的一些極小的生物——乳酸菌，而酸牛奶中的乳酸菌的數(shù)量遠(yuǎn)比鮮牛奶中的多。這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，牛奶變酸與這些乳酸菌的活動(dòng)密切相關(guān)。

　　1878年，李斯特(Lister)首次從酸敗的牛奶中分離出乳酸乳球菌。

　　1892年，德國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)生Doderlein在研究陰道時(shí)提出產(chǎn)乳酸的微生物對(duì)宿主--人有益。

　　1899年，法國(guó)巴黎兒童醫(yī)院的蒂賽(Henry Tissier），蒂賽率先從健康母乳喂養(yǎng)的嬰兒糞便中分離了第一株菌種雙歧桿菌（當(dāng)時(shí)稱(chēng)為分叉桿菌），他發(fā)現(xiàn)雙岐桿菌與嬰兒患腹瀉的頻率及營(yíng)養(yǎng)都有關(guān)系。

　　1900-1901年，Moro，Beijerinck和Cahn各自研究了腸道中的乳酸菌。丹麥人奧拉一嚴(yán)森(OrIa—JerlSerl)首次對(duì)乳酸菌進(jìn)行了分類(lèi)。

　　1905年，保加利亞科學(xué)家斯塔門(mén)·戈里戈羅夫第一次發(fā)現(xiàn)并從酸奶中分離了“保加利亞乳酸桿菌”，同時(shí)向世界宣傳保加利亞酸奶。

　　1908年，俄國(guó)科學(xué)家諾貝爾獎(jiǎng)獲得者伊力亞.梅契尼科夫（Elie Metchnikoff）正式提出了“酸奶長(zhǎng)壽”理論。通過(guò)對(duì)保加利亞人的飲食習(xí)慣進(jìn)行研究、他發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽人群有著經(jīng)常飲用含有益生菌的發(fā)酵牛奶的傳統(tǒng)。他在其著作「延年益壽」(Prolongation of Life)中系統(tǒng)的闡述了自己的觀點(diǎn)和發(fā)現(xiàn)。

　　1915年，Daviel Newman首次利用乳酸菌臨床治療膀胱感染。

　　1917年，德國(guó)Alfred Nissle教授從第一次世界大戰(zhàn)士兵的糞便中一株大腸桿菌。這名士兵在一次嚴(yán)重的志賀氏菌大爆發(fā)中沒(méi)有發(fā)生小腸炎。在抗生素還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)的那個(gè)時(shí)代，Nissle利用這株菌在治療腸道感染疾?。ㄓ缮抽T(mén)氏菌和志賀氏菌）取得可觀成果。這株大腸桿菌現(xiàn)仍然在使用，它是為數(shù)不多的非乳酸菌益生菌。

　　1919年，懷著對(duì)巴爾干半島有益酸奶和巴斯德研究所微生物研究成果的極大興趣，伊薩克·卡拉索在西班牙巴塞羅那創(chuàng)立了公司(達(dá)能前身)。而且他常常召集許多博士醫(yī)生到工廠討論酸奶的益處。

　　1920年，Rettger證明梅契尼科夫所說(shuō)的保加利亞細(xì)菌（保加利亞乳桿菌）不能在人體的腸道中存活。發(fā)酵食品和梅契尼科夫的學(xué)說(shuō)受到懷疑（在那時(shí)）。

　　1922年，Rettger和Cheplin報(bào)道了嗜酸乳桿菌酸奶所具有的臨床功效，特別是對(duì)消化的功能性。

　　1930年，醫(yī)學(xué)博士代田稔博士在日本京都帝國(guó)大學(xué)（現(xiàn)在的京都大學(xué)）醫(yī)學(xué)部的微生物學(xué)研究室首次成功地分離出來(lái)自人體腸道的乳酸桿菌，并經(jīng)過(guò)強(qiáng)化培養(yǎng)，使它能活著到達(dá)腸內(nèi)。這種菌后來(lái)引用代田博士的名字，取名為L(zhǎng)actobacillus casei strain shirota。這就是后來(lái)被稱(chēng)為養(yǎng)樂(lè)多菌的益生菌。

　　1935年，乳酸菌飲料[養(yǎng)樂(lè)多]問(wèn)世，益生菌開(kāi)始走向產(chǎn)業(yè)化。

　　1945年，無(wú)菌動(dòng)物模型和悉生動(dòng)物模型建立。

　　1954年，Vergio引入與抗生素或其它抗菌劑相對(duì)的術(shù)語(yǔ)“Probiot-ika”，提出抗生素和其它抗菌劑對(duì)腸道菌群有害而“Probiotika”對(duì)腸道菌群有利。

　　1957年，Gordon等人在《柳葉刀(The Lancet)》提出了有效的乳桿菌療法標(biāo)準(zhǔn)：乳桿菌應(yīng)該沒(méi)有致病性，能夠在腸道中生長(zhǎng)，當(dāng)活菌數(shù)量達(dá)到107-109時(shí)，明顯具有有益菌群的作用。同時(shí)德國(guó)柏林自由大學(xué)的Haenel教授研究了厭氧菌的培養(yǎng)方法，提出“腸道厭氧菌占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)”的理論。日本學(xué)者光崗知足(Tomotari Mitsuoka)開(kāi)始了腸內(nèi)菌群的研究，最后建立了腸內(nèi)菌群分析的經(jīng)典方法和對(duì)腸道菌群作出了全面分析。

　　1962年，Bogdanov從保加利亞乳桿菌中分離出了3種具有抗癌活性的糖肽，首次報(bào)道了乳酸菌的抗腫瘤作用。

　　1965年， Lilly D. M.和Stillwell R. H.在《科學(xué)》雜志上發(fā)表的論文“益生菌—由微生物產(chǎn)生的生長(zhǎng)促進(jìn)因素”中最先使用益生菌Probiotic這個(gè)定義來(lái)描述一種微生物對(duì)其他微生物促進(jìn)生長(zhǎng)的作用。

　　20世紀(jì)70年代初由沃斯(Woese)、奧森（Olsen）等提出16s rRNA寡核苷酸序列分析法來(lái)對(duì)菌進(jìn)行鑒定。構(gòu)建了現(xiàn)已被確認(rèn)的全生命系統(tǒng)進(jìn)化樹(shù)，越來(lái)越多的細(xì)菌依據(jù)16SrDNA被正確分類(lèi)或重分類(lèi)，給乳酸菌的鑒定和腸內(nèi)菌群分析帶來(lái)極大方便。

　　1971年，Sperti用益生菌（Probiotic）描述刺激微生物生長(zhǎng)的組織提取物。

　　1974年，Paker將益生菌定義為對(duì)腸道微生物平衡有利的菌物。

　　1977年，微生態(tài)學(xué)（Microecology）由德國(guó)人Volker Rush首先提出。他在赫爾本建立了微生態(tài)學(xué)研究所，并從事對(duì)雙歧桿菌、乳桿菌、大腸桿菌等活菌作生態(tài)療法的研究與應(yīng)用。Gilliland對(duì)腸道乳桿菌的降低膽固醇作用進(jìn)行了研究，提出了乳酸菌在生長(zhǎng)過(guò)程中通過(guò)降解膽鹽促進(jìn)膽固醇的分解代謝，從而降低膽固醇含量的觀點(diǎn)。

　　1979年中國(guó)的微生態(tài)學(xué)研究開(kāi)始。自中國(guó)微生物學(xué)會(huì)人畜共患病病原學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)下屬的正常菌群學(xué)組的成立。1988年2月15日中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)微生態(tài)學(xué)分會(huì)的成立有了學(xué)術(shù)組織。1988年《中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志》創(chuàng)刊。

　　80年代初大連醫(yī)科大學(xué)康白教授首先研制成功促菌生（蠟桿芽胞桿菌）。

　　1983年，由美國(guó)Tufts大學(xué)兩名美國(guó)教授Sherwood Gorbach和Barry Goldin從健康人體分離出了LGG（鼠李糖乳桿菌），并于1985年獲得專(zhuān)利。LGG菌種具有活性強(qiáng)、耐胃酸的特點(diǎn)，能夠在腸道中定殖長(zhǎng)達(dá)兩周。

　　1988年底丹麥的漢森中心實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)出超濃縮的直投式酸奶發(fā)酵劑。 直投式酸奶發(fā)酵劑(Directed Vat Set, DVS)是指一系列高度濃縮和標(biāo)準(zhǔn)化的冷凍干燥發(fā)酵劑菌種，可直接加入到熱處理的原料乳中進(jìn)行發(fā)酵，而無(wú)需對(duì)其進(jìn)行活化、擴(kuò)培等其它預(yù)處理工作。直投式酸奶發(fā)酵劑的活菌數(shù)一般為1010 - 1012 CFU/g。

　　1989年，英國(guó)福勒博士(Dr.Roy Fuller)將益生菌定義為：益生菌是額外補(bǔ)充的活性微生物，能改善腸道菌群的平衡而對(duì)宿主的健康有益。他所強(qiáng)調(diào)的益生菌的功效和益處必須經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證的。

　　90年代，中國(guó)學(xué)者張箎教授對(duì)世界第五長(zhǎng)壽區(qū)——中國(guó)廣西巴馬地區(qū)百歲以上老人體內(nèi)的雙歧桿菌進(jìn)行了系統(tǒng)的研究，也發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)壽老人體內(nèi)的雙歧桿菌比普通老人要多得多。同時(shí)中醫(yī)藥微生態(tài)學(xué)建立。楊景云等學(xué)者開(kāi)始對(duì)中國(guó)的傳統(tǒng)中藥與微生態(tài)關(guān)系進(jìn)行了系統(tǒng)的研究。

　　1992年， Havennar對(duì)定義進(jìn)行了擴(kuò)展，解釋為一種單一的或混合的活的微生物培養(yǎng)物，應(yīng)用于人或動(dòng)物，通過(guò)改善固有菌群的性質(zhì)對(duì)寄主產(chǎn)生有益的影響。

　　1995年，吉布森(Gibson)把能在大腸中調(diào)整菌群的食品稱(chēng)為益生元。

　　1998年，Guarner & Schaafsma給出了更通俗的定義：益生菌是活的微生物，當(dāng)攝入足夠量時(shí)，能給予宿主健康作用。

　　1999年，Tannock作了總結(jié)：細(xì)菌是人體（還有高級(jí)動(dòng)物和昆蟲(chóng)）中正常居住者。其中胃腸道中發(fā)現(xiàn)超過(guò)400多種細(xì)菌

　　2001年，世界糧農(nóng)組織(FAO)和世界衛(wèi)生組織(WHO)也對(duì)益生菌做了如下定義：通過(guò)攝取適當(dāng)?shù)牧?、?duì)食用者的身體健康能發(fā)揮有效作用的活菌。聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織組成的專(zhuān)家聯(lián)合顧問(wèn)團(tuán)強(qiáng)烈建議用分子生物學(xué)的手段鑒定益生菌。并推薦益生菌存放于國(guó)際性菌物保藏中心。具體的步驟是：先做表型鑒定，再做基因鑒定?；蜩b定的方法有DNA/DNA雜交，16S RNA序列分析或其它國(guó)際上認(rèn)可的方法。然后到RDP(ribosomal data base project，)上驗(yàn)證鑒定結(jié)果。

　　2001年，法國(guó)完成第一株乳酸菌即乳酸乳球菌IL1403的全基因組測(cè)序。

　　2002年，微生物學(xué)教授Savage宣布：正常菌群是人體的第十大系統(tǒng)——微生態(tài)系統(tǒng)。

　　2005年，美國(guó)北卡羅來(lái)納州立大學(xué)Dobrogosz 和Versalovic教授提出了免疫益生菌的概念（Immunoprobiotics）。

　　2006年，意大利M. Del Pianoa等認(rèn)為益生菌應(yīng)該定義為一定程度上能耐受胃液，膽汁和胰臟分泌物而黏附于腸道上皮細(xì)胞并在腸道中定殖的一類(lèi)活的微生物。提出從糞便中分離的“益生菌”有可能多數(shù)是浮游菌，而非黏附菌。

　　2007年，美國(guó)《科學(xué)》雜志預(yù)測(cè)：人類(lèi)共生微生物的研究將可能是國(guó)際科學(xué)研究在2008年取得突破的7個(gè)重要領(lǐng)域之一。12月9～10日，英、美、法、中等國(guó)科學(xué)家在美醞釀成立“人類(lèi)微生物組國(guó)際研究聯(lián)盟(IHMC)”，計(jì)劃2008年4月聯(lián)合啟動(dòng)“人類(lèi)元基因組計(jì)劃”，開(kāi)始對(duì)人類(lèi)元基因組的全面研究。這項(xiàng)被稱(chēng)為“第二人類(lèi)基因組計(jì)劃”的項(xiàng)目將對(duì)人體內(nèi)所有共生的微生物群落進(jìn)行測(cè)序和功能分析，其序列測(cè)定工作量至少相當(dāng)于10個(gè)人類(lèi)基因組計(jì)劃，并有可能發(fā)現(xiàn)超過(guò)100萬(wàn)個(gè)新的基因，最終在新藥研發(fā)、藥物毒性控制和個(gè)體化用藥等方面實(shí)現(xiàn)突破性進(jìn)展。

　　2008年，荷蘭烏得勒支大學(xué)醫(yī)學(xué)中心研究者在柳葉刀雜志上報(bào)道了益生菌可能會(huì)引起重癥急性胰腺炎患者的腸道致命性局部缺血危險(xiǎn)。

注：部分內(nèi)容參考《中國(guó)微生態(tài)學(xué)雜志》、中國(guó)益生菌網(wǎng)、《科學(xué)》雜志、柳葉刀雜志進(jìn)行匯總，只為記錄益生菌的發(fā)展。