ADC藥物制備工藝復雜，該藥物的生產(chǎn)車間對于環(huán)境的要求遠高于生產(chǎn)一般生物制品cGMP車間。重組抗體制備、化學藥物與抗體的偶聯(lián)反應，ADC藥物的制劑與質(zhì)控等多個環(huán)節(jié)挑戰(zhàn)重重。ADC研發(fā)公司在自建產(chǎn)能的基礎上，一般還會選擇CMO外包生產(chǎn)。這就會涉及我們今天主要討論的內(nèi)容——在ADC藥物進入商業(yè)化環(huán)節(jié)的生產(chǎn)車間(中試及產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn))潔凈環(huán)境建設與專業(yè)配套系統(tǒng)搭建。建設ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間的重點依據(jù)是ADC制備工藝流程。

ADC工藝關(guān)鍵點

(1)工藝環(huán)節(jié)，細胞培養(yǎng)部分是關(guān)鍵點，細胞活力密度及培養(yǎng)基配制方法是和細胞培養(yǎng)直接相關(guān)的;

(2)純化部分，梯度分離工藝以及過程中穩(wěn)定性是關(guān)鍵點;

(3)制劑部分，規(guī)格和批量是關(guān)鍵點;

(4)偶聯(lián)部分，pH和溫度控制是關(guān)鍵點;另外文件和方法轉(zhuǎn)移等等都需要考慮。

那么問題來了，ADC車間的建設難點應該放在幾種潔凈室/實驗室的緊湊型布局和配套系統(tǒng)聯(lián)動上。偶聯(lián)與偶聯(lián)的純化部分因為使用到了抗體，通常布局在生物實驗室空間內(nèi)進行;偶聯(lián)步驟中小分子投料這一步要在隔離器的環(huán)境下進行; 大型ADC藥物中試和產(chǎn)業(yè)化車間一般具備多模塊制造單元，抗體原液生產(chǎn)線、偶聯(lián)生產(chǎn)線、抗體制劑生產(chǎn)線在建設中要涉及灌裝車間、凍干車間;相對藥物機制還需要全程實現(xiàn)數(shù)字化控制生產(chǎn)，對自控系統(tǒng)有既定要求。

因為ADC藥物的復雜構(gòu)成，生產(chǎn)和質(zhì)量控制都面臨了較大的挑戰(zhàn)，為確保項目經(jīng)濟、技術(shù)合理性及GMP符合性，在ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間裝飾裝修與配套技術(shù)建設的方面，有些細節(jié)值得深思 CEIDI。

ADC商業(yè)化生產(chǎn)車間建設細節(jié)

1. 首先是依據(jù)制備流程劃分與之匹配的潔凈區(qū)域，一般是依據(jù)制備流程進行單向流布局，設置A-D四個潔凈區(qū)域與相關(guān)輔助間。A/B級區(qū)域背景換氣次數(shù)按60次/小時設計，層流出風風速設計大于0.45米/秒;C級區(qū)域換氣次數(shù)按照40次/小時設計;D級區(qū)域換氣次數(shù)按照25次/小時設計。

2. 到商業(yè)化階段會使用到的一次性生物反應器均為大容量，潔凈區(qū)及潔凈走廊送、回排風口在設計中要達到良好的氣流組織形態(tài)。外排風系統(tǒng)調(diào)為中+高效的處理方式。

3. 制劑線，水針/凍干粉針/預充針對環(huán)境溫濕度要區(qū)別設計，在保證藥品的生產(chǎn)工藝要求條件下，粉針濕度控制在45%左右，避免藥品易吸濕而影響質(zhì)量;注射水針劑對濕度無特殊要求，主要考慮人體舒適，南方控制稍高，北方則稍低。

4. ADC的完整灌裝工藝包括配液、除菌過濾、灌裝(凍干可選)、軋蓋、燈檢、包裝入庫、放行。按照GMP的要求標準中，無菌過程必須在正壓下運行以保護產(chǎn)品。例如一次自動灌裝系統(tǒng)，配備了隔離器、凍干機及自動進出料系統(tǒng)，符合GMP無菌灌裝，該區(qū)域設計為B級背景下的A級環(huán)境。

5. 空調(diào)系統(tǒng)劃分按照潔凈級別設置空調(diào)箱。即每個級別要設置對應獨立的空調(diào)箱，并將凈化空調(diào)與非凈化空調(diào)分別設置，同步自控系統(tǒng)要匹配工藝需求。

6. 壓差梯度設計按照GMP 要求，潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應當不低于10 Pa。進入潔凈區(qū)的第一個房間設為凈化保護區(qū)，壓力為0 Pa~5Pa，第二個房間壓力為15 Pa。相同級別房間壓力依次遞增，使非凈化區(qū)至走廊形成由小到大的階梯式壓差梯度。CEIDI西遞建議灌裝間和走廊之間的緩沖間按照下沉式壓差梯度(非階梯式)設計，主要考慮到灌裝區(qū)為核心區(qū)域，既要保證其壓力最高，免受外部污染，也要保證灌裝時產(chǎn)生的霧滴擴散至C、D 區(qū)，潔具間、滅菌間軋蓋間采用相對負壓。

ADC藥物藥理學及毒性學特征復雜，且研發(fā)生產(chǎn)集合生物藥、化學藥等多項復雜的研究和分析技術(shù)。其制備工藝復雜，且該藥物的生產(chǎn)車間對于環(huán)境的要求遠高于生產(chǎn)一般生物制品cGMP車間。之于此類場所建設，EPC一站式集成服務(整體規(guī)劃、平面設計、技術(shù)方案、施工建設及過程監(jiān)控、實驗家具及內(nèi)部技術(shù)配套工程一體化)會更能滿足GMP需求，加快生物藥商業(yè)量產(chǎn)化進程。