近日，Technology Networks 網(wǎng)站發(fā)文總結(jié)了目前細胞療法的五大創(chuàng)新，其中包括CAR-T細胞療法，T細胞受體工程化T細胞療法（TCR-T），間充質(zhì)干細胞療法，第二代干細胞療法等。

本文將其進行編譯整理，供大家學習交流。

近幾十年，細胞療法取得了飛速的發(fā)展，從最初將人類干細胞用于血液系統(tǒng)癌癥的治療，到2017年，第一個CAR-T療法——tisagelecleucel(Kymriah)獲得批準。現(xiàn)在，有許多不同類型的基于細胞的療法正在被開發(fā)，僅針對癌癥就有2000多種正在開發(fā)中。

1? ?CAR-T免疫細胞療法

在過去，CAR-T細胞療法主要是利用患者自身的T細胞，在體外改造后可帶上精準定位腫瘤細胞的抗體，然后回輸?shù)交颊唧w內(nèi)，用于識別和攻擊腫瘤。這種方式依賴于使用患者自身的T細胞，可以防止宿主免疫系統(tǒng)的排斥。

但這種方法需要大量時間對T細胞進行改造，很難標準化，并且很難進行多次給藥。因此，研究人員正在努力開發(fā)“現(xiàn)貨型”CAR-T細胞，可以使CAR-T細胞針對多種腫瘤抗原進行工程改造，并通過使用工業(yè)化工藝擴大生產(chǎn)來減少時間和成本。

圖片來自文獻[2]

2? ?實體瘤的CAR-T細胞療法

CAR-T細胞療法已經(jīng)在血液系統(tǒng)腫瘤治療中取得巨大突破，然而，CAR-T細胞治療實體腫瘤并不像血液系統(tǒng)腫瘤那么順利。

簡單來說，CAR-T細胞如何識別實體腫瘤，如何滲透入實體腫瘤內(nèi)，如何在實體腫瘤中生存并起作用等，這些方面存在很大的挑戰(zhàn)。

首先，要尋找到CAR-T細胞用于實體瘤治療的新的靶抗原，目前有一系列不同的抗原正在被探索用于實體瘤。

此外，除了選擇正確的抗原，CAR-T細胞療法必須在更為復(fù)雜的腫瘤微環(huán)境中工作，其中包括纖維化組織和失調(diào)的血管等物理屏障，以及抑制性細胞和細胞因子的免疫抑制。

為了避免這種情況，新的CAR-T細胞被改造以表達免疫刺激趨化因子或促纖維化生長因子的抑制劑，以此獲得在復(fù)雜腫瘤微環(huán)境中生存的能力。

3? ?TCR-T免疫細胞療法

T細胞受體工程化T細胞療法與CAR-T細胞療法一樣,都涉及T細胞表面的抗體改造，但在CAR-T細胞中，T細胞被改造成能識別腫瘤細胞上天然存在的某種抗原。而TCR-T療法被工程化以識別不同類型的抗原。

在TCR治療中，T細胞表面受體與蛋白質(zhì)連接，蛋白質(zhì)用于標記靶細胞，以提供信號以供免疫系統(tǒng)進行攻擊。

這種方法最近被用于靶向具有KRAS基因突變的癌細胞，該基因長期以來被認為是“不可追蹤”的靶點。然而，研究發(fā)現(xiàn)具有KRAS突變的胰腺癌患者在其腫瘤細胞上表達特定類型的人類白細胞抗原。這促使研究人員測試針對特定KRAS突變的T細胞受體是否能調(diào)動免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細胞。

在一項研究中[3]，科學家們利用改造成識別KRAS的T細胞，經(jīng)此治療后完全根除了小鼠模型身上的腫瘤?；谶@些發(fā)現(xiàn)，這種治療現(xiàn)在將于2022年進入晚期胰腺癌患者的臨床試驗，該胰腺癌攜帶KRAS突變。

圖片來自文獻[3]

4? ?間充質(zhì)干細胞療法

間充質(zhì)干細胞(MSCs)存在于骨髓、脂肪、臍帶、胎盤等在內(nèi)的各種組織中。從美國國立衛(wèi)生研究院的最大臨床試驗注冊庫http://clinicaltrials.gov網(wǎng)站上了解到，目前有1300多項有關(guān)間充質(zhì)干細胞的臨床試驗正在開展。

迄今已經(jīng)有一些基于MSCs的療法獲得批準上市：包括用于移植物抗宿主病和克羅恩病的治療。

最近，研究又拓展了間充質(zhì)干細胞的適應(yīng)癥：可以幫助增強機體對艾滋病毒的免疫力，并恢復(fù)其造成的損害[4]，這給艾滋病的治療增添了新武器。

當研究人員將取自恒河猴骨髓的間充質(zhì)干細胞輸注給患有艾滋病的獼猴時，他們看到了立竿見影的效果——包括抗艾滋病毒抗體和T細胞的增加，以及腸道淋巴濾泡的恢復(fù)。當間充質(zhì)干細胞與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時，能夠為艾滋病毒感染者提供多管齊下的治療策略。

圖片來自文獻[4]

5? ?第二代干細胞療法

造血干細胞和間充質(zhì)干細胞被稱為第一代干細胞?，F(xiàn)在，從多能干細胞(PSCs)衍生而來的第二代干細胞療法—人類胚胎干細胞(hESCs)和誘導(dǎo)多能干細胞(iPSCs)。也被廣泛研究。這些干細胞可以在體外無限擴增，并具有多向分化能力，有可能產(chǎn)生體內(nèi)的任意一種細胞類型。

由于上述優(yōu)勢，hESCs和iPSCs目前正在被研究用于建立人類疾病的體外模型和用于工程化生產(chǎn)人類細胞和組織以替代患病或受損的結(jié)構(gòu)和器官。在一項動物試驗中[5]，低免疫源性多能干細胞衍生而來的的心臟、肌肉和肺內(nèi)皮細胞可以在免疫活性正常的小鼠中存活并成功治療疾病，這表明該療法可避免傳統(tǒng)器官移植造成的免疫排斥問題，是干細胞研究領(lǐng)域的重大突破。

目前，hESCs和iPSCs主要用于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域。對于胚胎干細胞輸入體內(nèi)后如何控制其生長分化 ，如何提高臨床的安全性，還缺乏全面可靠的資料，同時臨床應(yīng)用還將面臨倫理爭議的問題；而對于誘導(dǎo)多能干細胞，人們尚缺乏對細胞轉(zhuǎn)化機理的了解，在臨床安全性等方面仍然存在挑戰(zhàn)。

圖片來自文獻[5]

6? ?展望

如今，細胞療法可謂大放異彩，CRISPR等基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)，加上人們對免疫學理解的加深，以及對培養(yǎng)、制造、運輸、儲存和處理專門生物樣品和材料的優(yōu)化，細胞治療領(lǐng)域正在發(fā)生革命性轉(zhuǎn)變。

從第一次干細胞移植到今天工程細胞療法獲得批準，花費了近50年的時間，但相信隨著研究的加快推進，人們能在更短時間內(nèi)看到下一代基于細胞的治療惠及更多的患者。

參考文獻：

[1]https://go.technologynetworks.com/five-innovations-in-cell-based-therapy.

[2]Depil S, Duchateau P, Grupp SA, Mufti G, Poirot L. 'Off-the-shelf' allogeneic CAR T cells: development and challenges. Nat Rev Drug Discov. 2020 Mar;19(3):185-199.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31900462/

[3] Bear AS, Blanchard T, Cesare J, Ford MJ, Richman LP, Xu C, Baroja ML, McCuaig S, Costeas C, Gabunia K, Scholler J, Posey AD Jr, O'Hara MH, Smole A, Powell DJ Jr, Garcia BA, Vonderheide RH, Linette GP, Carreno BM. Biochemical and functional characterization of mutant KRAS epitopes validates this oncoprotein for immunological targeting. Nat Commun. 2021 Jul 16;12(1):4365.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34272369/

[4] Weber MG, Walters-Laird CJ, Kol A, Santos Rocha C, Hirao LA, Mende A, Balan B, Arredondo J, Elizaldi SR, Iyer SS, Tarantal AF, Dandekar S. Gut germinal center regeneration and enhanced antiviral immunity by mesenchymal stem/stromal cells in SIV infection. JCI Insight. 2021 Jun 22;6(12):e149033.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34014838/

[5] Deuse T, Tediashvili G, Hu X, Gravina A, Tamenang A, Wang D, Connolly A, Mueller C, Mallavia B, Looney MR, Alawi M, Lanier LL, Schrepfer S. Hypoimmune induced pluripotent stem cell-derived cell therapeutics treat cardiovascular and pulmonary diseases in immunocompetent allogeneic mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 Jul 13;118(28):e2022091118.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34244428/