編者按

隨著衰老科學(xué)的發(fā)展，各種各樣的抗衰方法層出不窮，抗衰成效各式各樣，而人們往往會忽略衰老科學(xué)的開端[1]，抗衰領(lǐng)域真正的“大佬”——飲食限制（DR）。

即使知曉DR能抗衰的人群，也大多不是真正的了解，適當禁食可以延壽，但是不適當禁食會餓死，DR是什么原理？DR怎么操作才能更有效？

今年初，美國老齡化協(xié)會董事會成員Luigi Fontana及其團隊，在生物學(xué)頂刊《nature》子刊《nature reviews molecular cell biology》上發(fā)表了一篇名為《Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity》的綜述，詳細介紹了上個世紀初到現(xiàn)在100多年來，這位抗衰屆的“掃地僧”——“飲食限制（DR）”的詳細情況，并就所有累積的DR相關(guān)研究整理出了“衰老干預(yù)”方面的信息，為屏幕前每個想要抗衰延壽的人指明了一個方向[1]。

DR，顧名思義，即以給定的比例（通常為 10-50%）減少進食量，而不會出現(xiàn)營養(yǎng)不良的一種干預(yù)措施[2]。

1917 年，DR首次被發(fā)現(xiàn)是可以預(yù)防緩解老年病并延長壽命的，隨后進行了數(shù)百項 DR 研究，創(chuàng)立了“衰老生物學(xué)”領(lǐng)域[3]。

一百多年的研究中，除了發(fā)現(xiàn)DR可以有效延長線蟲、小鼠、恒河猴等多種模式生物的壽命，更是發(fā)現(xiàn)DR對于老年相關(guān)疾病的預(yù)防和改善作用。

圖注：DR通過對不同器官組織的影響來起到抗衰延壽的作用[1]

但是在初期，對DR抗衰的研究是表面的，人們只是發(fā)現(xiàn)“少吃東西可以活得更長活得更好”，直到上個世紀80年代，第一個針對關(guān)鍵營養(yǎng)感應(yīng)途徑的單基因的發(fā)現(xiàn)[4]，對DR的研究才算是“嶄露頭角”，畢竟對DR足夠了解，才能不盲目“節(jié)食”。

如果你愿意一層一層一層一層地剝開……不好意思串臺了，你就會發(fā)現(xiàn)DR發(fā)揮抗衰作用的原理不可謂不復(fù)雜（如下圖所示），簡單概括來說就是以下幾點：

圖注：飲食限制調(diào)控抗衰延壽的主要作用原理[1]

●生長激素和胰島素/IGF-1信號通路下調(diào)：這是最早發(fā)現(xiàn)的（即1980s款）、和DR最直接相關(guān)的作用機制，通過減少該途徑信號傳導(dǎo)的方式，已經(jīng)被證明可以延長壽命、促進健康衰老；

●延壽保守機制之降低mTORC1：mTORC1是蛋白激酶mTOR的一部分，對廣泛的環(huán)境刺激有反應(yīng)，包括氨基酸、葡萄糖、氧氣、膽固醇和胰島素/IGF1等，像雷帕霉素作為mTOR的抑制劑，就是一種潛在的DR模擬物；

●GCN的激活和蛋白質(zhì)合成的減少：GCN是一種氨基酸感應(yīng)代謝開關(guān)，可以控制各種營養(yǎng)反應(yīng)機制，包括免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)和腫瘤細胞生長，并協(xié)調(diào)綜合應(yīng)激反應(yīng)和炎性體；

●FGF21上調(diào)帶來的多重功效：FGF21是蛋白質(zhì)限制以及特定氨基酸限制對代謝的影響的有效調(diào)節(jié)劑，特別是通過增加胰島素敏感性和能量消耗發(fā)揮作用。過表達 FGF21 的小鼠對飲食誘導(dǎo)的肥胖具有抵抗力；

●延壽保守機制之激活Sirtuins：Sirtuins是一種乙酰酶家族，它的激活可以增加多個組織中NAD +的水平，改善代謝健康、認知和身體機能的多項測量，并延長雌性小鼠的壽命；

●氧化應(yīng)激和AMPK信號：通過DR可以減少氧化損傷的標志物，可以起到一種“線粒體興奮”的作用[1]。

看完這些原理，是不是覺得“太復(fù)雜了，一點用也沒有”？

其實原理預(yù)示著使用方法，通過對原理的梳理，限制某種特定種類食物可能能帶來的效果，以及怎樣禁食才能更加“有效”就呼之欲出了。

首先是不吃/少吃什么的問題。本文中重點講述了蛋白質(zhì)限制所起到的作用，并根據(jù)其細分的氨基酸種類展開了表述。

對于蛋白質(zhì)這種“人體重要營養(yǎng)素”，大多數(shù)人的心目中還保持著“蛋白承擔主要生命活動--->補充蛋白=強健體魄”的概念。

美國醫(yī)學(xué)研究所推薦的每日蛋白攝入量是45-50g[5]，但很多人實際吃的量高達兩倍甚至更多。

但是，人們不知道的是，過量攝入蛋白質(zhì)可能會導(dǎo)致胰島素抵抗和II型糖尿病，并通過過度刺激 AKT-mTOR 通路和抑制 FGF21 信號傳導(dǎo)來誘發(fā)其他長期的負面健康后果，比如衰老和癌癥。

通過蛋白質(zhì)限制，可以延長果蠅和小鼠等的壽命，也可以在中年男性身上起到降低脂肪量和血糖水平的作用。

圖注：高蛋白食物

而蛋白質(zhì)限制更多情況下可以體現(xiàn)在多種特定的氨基酸中。飲食中特定種類的氨基酸限制能夠發(fā)揮出含括甚至超越蛋白質(zhì)限制的作用。

表：特定氨基酸限制的影響

知道了什么該少吃，那其次就是具體怎么少吃或不吃的問題。隨著生活水平的發(fā)展，人們對科學(xué)延壽的需求不斷進步，各種各樣的“禁食”方式也層出不迭。

有“飽一天餓一天”的，有“早中吃，晚不吃”的，還有“三天餓九頓”的（不是）……之前的文章中，我們也介紹過會員群中抗衰達人的飲食規(guī)律：每天進食8小時，禁食16小時，下午2點后不再進食（詳細信息請點擊下圖鏈接跳轉(zhuǎn)《極客訪談：“苦行僧般的自律+80倍服用褪黑素，我在變得更好”》）。

本文中也列舉比較了三種比較常用的禁食方法：間歇禁食、較長時間的周期性禁食和限時進食。

這些方法都能帶來什么功效？哪一種更好更值得借鑒？禁食得當可以有效延壽，禁食不當則會產(chǎn)生嚴重的負面和潛在的致命后果，如低血壓和低血糖等。

圖注：三種禁食方式簡述

間歇進食是指每隔一天或每周兩次禁食24小時。

在小鼠實驗中，間歇性禁食可以降低多種慢性疾病的發(fā)病率，包括中風、心肌病、高血壓、糖尿病和幾種神經(jīng)退行性疾病，但是對于人類來說，間歇性禁食的一些代謝適應(yīng)與食物攝入和體重減輕無關(guān)，想要知道間歇禁食對人類的確切效果則還需要更多的臨床研究。

較長時間的周期性禁食：長時間的周期性禁食是指持續(xù)超過 24 小時，并且每月重復(fù)一次或兩次。

這種禁食方式在小鼠身上可以表現(xiàn)出了可以恢復(fù)免疫系統(tǒng)的活力，提高運動和記憶能力，將中位壽命延長11%，激活干細胞，和提高抗腫瘤效果的能力；在人類身上也能表現(xiàn)出顯著降低循環(huán)胰島素水平，減輕癌癥化療副作用的效果。

限時進食：限時進食是指每天固定時間進食，其余時間禁食。

在小鼠中，8小時限時進食可以再生被打亂的生物鐘節(jié)律，并防止肥胖、脂肪肝疾病、胰島素抵抗、高胰島素血癥和炎癥；在非人類靈長類中，“早6午2”限時進食可以減輕體重、提高胰島素敏感性、降低循環(huán)睪酮水平和提高排卵率；在人類中，30天的14小時禁食也可以表現(xiàn)出抗癌和抗糖尿病的血清蛋白質(zhì)組學(xué)特征[1]。

時光派總結(jié)

說了這么多DR的信息，可是遺憾的是，因為缺乏十足確切的信息和臨床數(shù)據(jù)，也因為每個個體的差異性，雖然大家知道了DR可以抗衰延壽，也了解了DR抗衰延壽的作用原理，但是仍然沒有辦法找出一個“精準DR食譜/生活方式”。

但是DR作為預(yù)防多種慢性疾病和促進人類健康和長壽的最具成本效益的方法，每一個實驗每一項研究都是通向“DR延壽”道路上的小小指路牌，也終將為大家更好地改善健康以及潛在地延長壽命帶來一些實質(zhì)性的建議。

—— TIMEPIE ——

參考文獻

[1] Campisi, J., Kapahi, P., Lithgow, G. J., Melov, S., Newman, J. C., & Verdin, E. (2019). From discoveries in ageing research to therapeutics for healthy ageing. Nature, 571(7764), 183–192. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1365-2

[2] Green, C. L., Lamming, D. W., & Fontana, L. (2022). Molecular mechanisms of dietary restriction promoting health and longevity. Nature reviews. Molecular cell biology, 23(1), 56–73. https://doi.org/10.1038/s41580-021-00411-4

[3] Speakman, J. R., & Mitchell, S. E. (2011). Caloric restriction. Molecular aspects of medicine, 32(3), 159–221. https://doi.org/10.1016/j.mam.2011.07.001

[4] Fontana, L., Partridge, L., & Longo, V. D. (2010). Extending healthy life span--from yeast to humans. Science (New York, N.Y.), 328(5976), 321–326. https://doi.org/10.1126/science.1172539

[5] Kenyon C. J. (2010). The genetics of ageing. Nature, 464(7288), 504–512. https://doi.org/10.1038/nature08980

[6] Gardner, C. D., Hartle, J. C., Garrett, R. D., Offringa, L. C., & Wasserman, A. S. (2019). Maximizing the intersection of human health and the health of the environment with regard to the amount and type of protein produced and consumed in the United States. Nutrition reviews, 77(4), 197–215. https://doi.org/10.1093/nutrit/nuy073

[7]https://www.foodwake.com/sort/sort-single-nutrition/met

[8]https://www.jirou.com/yingyang/zt/20150327/9519.html

[9]https://www.foodwake.com/sort/sort-single-nutrition/trp

[10]https://www.foodwake.com/sort/sort-single-nutrition/thr