學(xué)醫(yī)的小伙伴應(yīng)該對(duì)神藥“二甲雙胍”不陌生吧？二甲雙胍之所以被稱為“神藥”，是因?yàn)樗墓πХ浅?qiáng)大，不僅可以降低血糖水平，還可以對(duì)心血管系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用，甚至還有抗腫瘤的作用。此外，二甲雙胍還可以恢復(fù)腸道菌群的比例，使其向有利于健康的方向轉(zhuǎn)變。

還不止如此，多項(xiàng)研究表明它對(duì)與年齡有關(guān)的疾?。葱难芗膊?、癌癥、阿爾茨海默病和骨關(guān)節(jié)炎等）具有潛在的保護(hù)作用，并且有人提出，二甲雙胍可以抗衰老！但迄今為止幾乎沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

那如何來(lái)證明呢？這就要請(qǐng)出小云推薦多次的“孟德爾隨機(jī)化”啦！

今年7月份，中國(guó)香港大學(xué)李嘉誠(chéng)醫(yī)學(xué)院公共衛(wèi)生學(xué)院的研究人員進(jìn)行了一項(xiàng)有趣的研究，他們使用了一項(xiàng)藥物靶向孟德爾隨機(jī)化研究，來(lái)解讀二甲雙胍對(duì)英國(guó)生物銀行（UK Biobank）中衰老生物標(biāo)志物的靶向特異性作用。一起來(lái)學(xué)習(xí)一下吧！

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• 題目：假定的二甲雙胍靶點(diǎn)對(duì)表型年齡和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的影響:一項(xiàng)孟德爾隨機(jī)研究，使用來(lái)自英國(guó)生物銀行的數(shù)據(jù)

• 雜志：The lancet. Healthy longevity

• 影響因子：13.1

• 發(fā)表時(shí)間：2023年7月

研究思路

在這項(xiàng)藥物靶向孟德爾隨機(jī)化研究中，評(píng)估了二甲雙胍的四個(gè)潛在靶點(diǎn)(AMPK、ETFDH、GPD1和PEN2)的靶向特異性效應(yīng)，涉及10個(gè)基因。有證據(jù)表明基因表達(dá)、糖化血紅蛋白A1c (HbA1c)和共定位的基因變異是通過(guò)降低HbA1c來(lái)模擬二甲雙胍靶向特異性作用的工具。衰老的生物標(biāo)志物考慮表型年齡(表型年齡)和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度。使用多基因孟德爾隨機(jī)化設(shè)計(jì)評(píng)估了HbA1c對(duì)結(jié)果的影響，并使用橫斷面觀察設(shè)計(jì)評(píng)估了二甲雙胍對(duì)這些結(jié)果的影響。

主要研究結(jié)果

1.?使用藥物靶向孟德爾隨機(jī)化，二甲雙胍對(duì)表型年齡和白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度的靶向性影響

312412名參與者(平均年齡56.9歲)被納入分析，其中男性149028人(46.4%)，女性172484人(53.6%)?？偟膩?lái)說(shuō)，女性的健康狀況比男性好，她們的表型年齡更年輕，白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度更長(zhǎng)。作者分析了二甲雙胍4個(gè)潛在靶點(diǎn)的10個(gè)蛋白編碼基因，其中7個(gè)基因(ETFDH、GPD1、PSENEN、PRKAA1、PRKAG1、PRKAG2和PRKAG3)具有組織特異性順式eQTL與HbA1c相關(guān)的證據(jù)。其中GPD1誘導(dǎo)的HbA1c降低與更年輕的表型和更長(zhǎng)的白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度相關(guān)。此外，AMPKγ-2 (PRKAG2)誘導(dǎo)的HbA1c降低也與更年輕的表型相關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無(wú)關(guān)(圖1)。

來(lái)自UK Biobank的273個(gè)不相關(guān)變異與HbA1c密切相關(guān)。使用反向方差加權(quán)，遺傳預(yù)測(cè)的HbA1c降低與表型相關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。使用基于不同假設(shè)的方法進(jìn)行的敏感性分析顯示了類似的結(jié)果，Steiger方向測(cè)試表明，這些變異主要通過(guò)HbA1c影響衰老的生物標(biāo)志物。在橫斷面分析中，HbA1c與較年輕的表型相關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無(wú)關(guān)(圖2)。在基線時(shí)的21056名2型糖尿病患者中，3075名(14.6%)被歸類為二甲雙胍使用者，17981名(85.4%)被歸類為其他抗糖尿病藥物使用者。在傾向評(píng)分匹配分析中，二甲雙胍的使用與更年輕的表型相關(guān)，但與白細(xì)胞端粒長(zhǎng)度無(wú)關(guān)。

二甲雙胍長(zhǎng)期以來(lái)一直被列入世衛(wèi)組織基本藥物標(biāo)準(zhǔn)清單，這項(xiàng)研究證明了其可能具有靶向衰老生物學(xué)的潛力，二甲雙胍對(duì)衰老的有益作用可能涉及通過(guò)GPD1和AMPKγ2 (PRKAG2)靶點(diǎn)降低HbA1c。該研究提供了關(guān)于二甲雙胍在促進(jìn)健康衰老方面的遺傳證據(jù)，為二甲雙胍在抗衰老領(lǐng)域的研究提供了數(shù)據(jù)支持。

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