撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

根據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心的數(shù)據(jù)，截止目前，國(guó)內(nèi)已經(jīng)有2款間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性腦卒中的新藥IND獲得臨床默示許可。關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療的臨床療效也不斷被報(bào)道。

近日，研究人員在Stroke雜志上發(fā)表了關(guān)于靜脈注射間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)缺血性中風(fēng)后運(yùn)動(dòng)恢復(fù)療效的評(píng)估[1]，通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)研究，證實(shí)了這種方法可以促進(jìn)中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

這項(xiàng)研究表明，基于間充質(zhì)干細(xì)胞的治療可能可以保護(hù)皮質(zhì)脊髓束免受退化，顯著增加大腦半球間連通性和同側(cè)連通性，增強(qiáng)宏觀神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組變化，可促進(jìn)中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)：間充質(zhì)干細(xì)胞治療中風(fēng)可促進(jìn)運(yùn)動(dòng)恢復(fù)

該研究團(tuán)隊(duì)開(kāi)展了具有盲法結(jié)果評(píng)估的、前瞻性、開(kāi)放標(biāo)簽、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。在這項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，患有嚴(yán)重大腦中動(dòng)脈供血區(qū)梗塞的患者被分配到自體間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)治療組或?qū)φ战M。

使用Fugl-Meyer評(píng)估量表在干預(yù)前和隨機(jī)化后90天評(píng)估運(yùn)動(dòng)功能。神經(jīng)影像學(xué)測(cè)量包括來(lái)自磁共振擴(kuò)散張量成像(DTI)的皮質(zhì)脊髓束(CST)和內(nèi)囊后肢(PLIC)的分?jǐn)?shù)各向異性值（FA）以及來(lái)自靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)的連接強(qiáng)度、效率和密度。通過(guò)檢查神經(jīng)影像學(xué)測(cè)量的變化，旨在研究基于干細(xì)胞的治療對(duì)中風(fēng)患者宏觀神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組的影響。

在干細(xì)胞治療干預(yù)前，各組之間的病變體積或任何Fugl-Meyer量表評(píng)分或功能成像測(cè)量沒(méi)有差異。但是在間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，多個(gè)功能指標(biāo)及功能成像測(cè)量結(jié)果出現(xiàn)了變化。

運(yùn)動(dòng)功能的變化：MSC組和對(duì)照組的肢體評(píng)分總分（FMA-T）、上肢評(píng)分（FMA-UL）和下肢評(píng)分（FMA-LL）值均有顯著改善。MSC組FMA-T改善率明顯高于對(duì)照組(P=0.043)。此外，MSC組的FMA-UL和FMA-LL的改善率有高于對(duì)照組的趨勢(shì)，雖然差異并不顯著。

磁共振擴(kuò)散張量成像（DTI）數(shù)據(jù)結(jié)果：在DTI數(shù)據(jù)分析中(圖A)，對(duì)照組T1時(shí)的CST和PLIC的FA值（FA值隨缺血、髓鞘、軸索損傷和成熟而變化）較干預(yù)前顯著降低。相反，在MSC組中，T1時(shí)的FA值與干預(yù)前相比沒(méi)有明顯下降。這表明MSC治療可能調(diào)節(jié)了中風(fēng)所致受損區(qū)域的退化，有助于改善中風(fēng)患者的運(yùn)動(dòng)功能及預(yù)后。

靜息狀態(tài)功能磁共振成像(rs-fMRI)結(jié)果：在rs-fMRI數(shù)據(jù)分析中(圖B)，MSC組運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)中的自身連接強(qiáng)度顯著增加，而對(duì)照組沒(méi)有，這表明基于干細(xì)胞的治療可能直接涉及受損的大腦半球。與干預(yù)前相比，在T1時(shí)，MSC組和對(duì)照組的對(duì)側(cè)連接強(qiáng)度沒(méi)有改變，但對(duì)照組大腦半球間連通性的強(qiáng)度顯著降低，而MSC組則無(wú)明顯變化。大腦半球間連接強(qiáng)度的改變?cè)诮M間有顯著差異。而大腦半球間連通性是反映CST損傷的重要指標(biāo)，與功能轉(zhuǎn)歸和恢復(fù)有關(guān)，表明MSC治療可能有助于中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)。

研究還分析了每組患者運(yùn)動(dòng)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)局部連接性的改變(圖C)。在MSC組，大部分與患側(cè)區(qū)域的聯(lián)系，包括感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)，在T1時(shí)增加。相反，在對(duì)照組中，大部分連接在T1時(shí)減少，表明MSC治療可能可以起到增強(qiáng)宏觀神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重組變化的作用。此外，雖然兩組患者的網(wǎng)絡(luò)效率和網(wǎng)絡(luò)密度均無(wú)明顯變化。但還是存在一定的趨勢(shì)：在MSC組有增加的趨勢(shì)，而在對(duì)照組有下降的趨勢(shì)。

綜上所述，在本研究的MSC組中，MSC治療在嚴(yán)重受損的中風(fēng)患者中顯示出相對(duì)積極的變化，可能通過(guò)減少受損區(qū)域退化和促進(jìn)積極的網(wǎng)絡(luò)重組來(lái)幫助中風(fēng)后的運(yùn)動(dòng)恢復(fù)。

干細(xì)胞療法促進(jìn)神經(jīng)生物學(xué)恢復(fù)、提高中風(fēng)患者生活質(zhì)量

神經(jīng)細(xì)胞是一種高度分化的細(xì)胞，一旦受損或凋亡，則難以修復(fù)及再生，因此，神經(jīng)系統(tǒng)疾病帶來(lái)的傷害往往是不可逆的，藥物治療和手術(shù)治療都難以使之恢復(fù)，比如缺血性中風(fēng)后帶來(lái)的運(yùn)動(dòng)功能受損，這不僅影響患者生活質(zhì)量，還對(duì)患者家人帶來(lái)了困擾。

之前多項(xiàng)研究及薈萃分析證實(shí)，基于干細(xì)胞的療法是一種很有前途的方法，可以促進(jìn)血管和神經(jīng)的再生、形成新的神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)回路、抗氧化和修復(fù)血腦屏障，達(dá)到促進(jìn)神經(jīng)生物學(xué)的恢復(fù)，改善中風(fēng)患者運(yùn)動(dòng)受損功能和提高生活質(zhì)量的目的。

在神經(jīng)回路修復(fù)及重建方面，神經(jīng)影像學(xué)研究有助于提供進(jìn)一步的證據(jù)。多項(xiàng)神經(jīng)影像學(xué)研究證實(shí)了基于干細(xì)胞的療法可能導(dǎo)致突觸和神經(jīng)元水平出現(xiàn)可塑性變化。當(dāng)前，神經(jīng)影像學(xué)方法已用于多項(xiàng)動(dòng)物及臨床研究中，并為基于干細(xì)胞療法的效果評(píng)價(jià)提供了重要方法。

這項(xiàng)研究通過(guò)神經(jīng)影像學(xué)結(jié)果可以較為直觀發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)中風(fēng)后神經(jīng)生物學(xué)恢復(fù)的治療效果，證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞治療在嚴(yán)重受損的中風(fēng)患者中的積極作用。不過(guò)這項(xiàng)研究有一定的局限性，如研究樣本量偏少，以至于獲得的結(jié)果中間充質(zhì)干細(xì)胞治療對(duì)腦卒中患者運(yùn)動(dòng)功能的改善作用的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相對(duì)較弱。未來(lái)仍需進(jìn)行更大樣本量的研究，以便提供更有力的數(shù)據(jù)支持。

參考文獻(xiàn)：

[1] Lee J, Chang WH, Chung JW, Kim SJ, Kim SK, Lee JS, Sohn SI, Kim YH, Bang OY; STARTING-2 Collaborators. Efficacy of Intravenous Mesenchymal Stem Cells for Motor Recovery After Ischemic Stroke: A Neuroimaging Study. Stroke. 2022 Jan;53(1):20-28

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