撰文：南方醫(yī)科大學(xué) Mie

專家審核：江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院 李晶 教授

近年來，許多治療藥物被批準(zhǔn)用于治療各種自身免疫性炎癥性風(fēng)濕性疾病，包括生物制劑和免疫抑制劑。雖然有這些新藥，但仍有許多患者對(duì)這些療法沒有臨床反應(yīng)或臨床反應(yīng)有限，也有一些患者在接受治療后出現(xiàn)明顯的副作用。因此，需要不斷尋找新的自身免疫性炎癥性風(fēng)濕性疾病治療方式。

日前，新發(fā)表的綜述總結(jié)了細(xì)胞療法在自身免疫性炎癥性風(fēng)濕疾病的安全性和有效性[1]，并認(rèn)為，與目前的療法相比，細(xì)胞療法療效可能更高，毒性更小。但是，作者同時(shí)認(rèn)為這種創(chuàng)新療法仍然有局限性。

治療自身免疫性疾病的細(xì)胞療法，包括自體和同種異體療法。當(dāng)前研究較多的有自體造血干細(xì)胞移植（HSCT）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T細(xì)胞）、同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）、增強(qiáng)Treg細(xì)胞功能等。

造血干細(xì)胞移植在風(fēng)濕性疾病中的臨床進(jìn)展

造血干細(xì)胞具有強(qiáng)大的分化能力與組織修復(fù)能力。自體造血干細(xì)胞移植最先用于治療血液瘤，且展現(xiàn)出了較為顯著的治療效果。有許多病例報(bào)告和臨床研究描述了通過自體移植成功抑制自身免疫。有3項(xiàng)已發(fā)表的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)比較了環(huán)磷酰胺與自體造血干細(xì)胞移植治療硬皮病的效果，發(fā)現(xiàn)與接受標(biāo)準(zhǔn)治療的患者相比，接受移植的患者生存率顯著提高，皮膚病改善最多，移植后1個(gè)月有明顯改善。

一項(xiàng)薈萃分析表明，在進(jìn)行性危及生命的疾病患者中，自體HSCT優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療，歐洲HSCT組推薦將其作為干預(yù)措施。但有一些已發(fā)表的關(guān)于狼瘡?fù)N異體HSCT的無對(duì)照試驗(yàn)，因入組患者存在一些問題，同種異體HSCT的療效與標(biāo)準(zhǔn)治療相比尚未見到明顯差異。然而，隨著HSCT預(yù)處理方案的發(fā)展，接受HSCT治療后患者的發(fā)病率和死亡率降低，同種異體HSCT可能會(huì)更廣泛地用于某些重癥患者。

間充質(zhì)干細(xì)胞在風(fēng)濕性疾病中臨床進(jìn)展

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC），具有一定的分化能力、再生能力和低免疫原性的特點(diǎn)。同種異體間充質(zhì)干細(xì)胞在日本、新西蘭和加拿大被批準(zhǔn)用于治療對(duì)類固醇耐藥的兒童急性移植物抗宿主?。℅VHD）。在歐盟和韓國(guó)，間充質(zhì)干細(xì)胞被批準(zhǔn)用于克羅恩病患者的難治性肛門/直腸瘺。

通過體外實(shí)驗(yàn)和體內(nèi)動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞存在多種作用機(jī)制，包括：

①M(fèi)SCs分泌許多因子發(fā)揮旁分泌效應(yīng)；

②MSCs發(fā)生細(xì)胞凋亡并被組織巨噬細(xì)胞吞噬，改變巨噬細(xì)胞功能；

③MSCs分泌細(xì)胞外囊泡影響細(xì)胞功能；

④MSCs分化并整合到靶組織中；

⑤MSCs通過細(xì)胞間受體相互作用或通過線粒體轉(zhuǎn)移的細(xì)胞間接觸起作用；

⑥MSCs釋放影響靶細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)和miRNA影響細(xì)胞，其作用類似于③。

眾多臨床前研究或臨床研究均證實(shí)了間充質(zhì)干細(xì)胞可用于各種臨床環(huán)境，耐受性良好，成瘤風(fēng)險(xiǎn)可控，不良反應(yīng)輕微且短暫。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)狼瘡的療效：

迄今為止，已經(jīng)發(fā)表了多項(xiàng)關(guān)于使用MSC治療難治性狼瘡的研究，如圖所示，從已公布出來的結(jié)果讓我們看到了這一療法后續(xù)應(yīng)用于臨床的希望。如一些患者在接受治療后5年內(nèi)沒有再次出現(xiàn)過狼瘡復(fù)發(fā)或其他疾病，一些患者對(duì)于免疫抑制劑治療無效，且或多或少出現(xiàn)一些并發(fā)癥如肺出血、進(jìn)行性腎衰竭或橫貫性脊髓炎，但接受了MSC治療后，大約60%的患者經(jīng)歷了臨床緩解或顯著的疾病改善。

當(dāng)前還有一些正在開展的臨床研究，如在美國(guó)開展的納入了81位狼瘡患者的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）的療效

當(dāng)前，有9項(xiàng)已發(fā)表的MSC治療難治性RA的試驗(yàn)，其中2項(xiàng)是安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。其中6項(xiàng)試驗(yàn)使用同種異體MSC，另外3項(xiàng)試驗(yàn)使用骨髓自體細(xì)胞。在這些試驗(yàn)中，大多數(shù)患者對(duì)至少一種生物制劑或免疫抑制劑沒有反應(yīng)。

在63名患者（非對(duì)照）的試驗(yàn)中，根據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)疾病活動(dòng)度改善20%的標(biāo)準(zhǔn)（ACR20）來進(jìn)行測(cè)量，有一半以上患者得到了顯著改善。在一項(xiàng)注射到RA患者膝蓋中的同種異體MSC的II期對(duì)照試驗(yàn)中，根據(jù)ACR20測(cè)量結(jié)果，相比于安慰劑組，MSC組疾病改善效果顯著。在大多數(shù)試驗(yàn)中，患者的紅細(xì)胞沉降率、健康評(píng)估問卷和疾病活動(dòng)評(píng)分降低?？傮w而言，MSC療法在RA疾病中展現(xiàn)出了較好的效果。

間充質(zhì)干細(xì)胞對(duì)其他炎癥性風(fēng)濕性疾病的療效

當(dāng)前正在開展研究的炎癥性風(fēng)濕性疾病還有硬皮病以及小兒風(fēng)濕性疾病。研究發(fā)現(xiàn)在硬皮病患者局部輸注MSC可改善患者難治性手指潰瘍或皮膚潰瘍。在小兒移植物抗宿主?。℅VHD）中使用MSC已有豐富的經(jīng)驗(yàn)，這意味著這種方法在小兒風(fēng)濕性疾病也可以安全使用，對(duì)此，一些學(xué)者正在致力于研究MSC對(duì)小兒風(fēng)濕性疾病的治療效果，其結(jié)果有待公布。

近年來，干細(xì)胞在自身免疫性炎癥性風(fēng)濕性疾病的臨床治療上取得了顯著的成效，未來臨床應(yīng)用前景十分廣闊，但該療法尚處于初級(jí)階段，所開展的臨床試驗(yàn)樣本量較少、隨訪時(shí)間較短、其取得的效果也較為有限，后續(xù)需要進(jìn)行大型安慰劑對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步確定安全性和有效性，從而進(jìn)一步推進(jìn)臨床應(yīng)用。相信隨著醫(yī)學(xué)科技的發(fā)展，細(xì)胞治療自身免疫性風(fēng)濕性疾病將會(huì)漸漸步入臨床。

參考文獻(xiàn)：

[1] Gilkeson GS. Safety and Efficacy of Mesenchymal Stromal Cells and Other Cellular Therapeutics in Rheumatic Diseases in 2022: A Review of What We Know So Far. Arthritis Rheumatol. 2022;74(5):752-765. doi:10.1002/art.42081

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