作者：秦冰 盧婷婷?歐楚韻 陸正齊（中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院神經(jīng)科）

淀粉樣腦血管?。–AA）、伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳性腦動脈?。–ADASIL）均為腦小血管病較為常見的臨床類型，但兩者的臨床、病理、致病機(jī)制和影像學(xué)差別很大。下面分別對這兩個病的病因、致病機(jī)制、臨床和影像學(xué)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、CAA研究進(jìn)展

CAA是β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積于腦血管造成神經(jīng)血管單元損傷所導(dǎo)致的腦小血管病。老年、高血壓、糖尿病、較高的體重與BMI等腦血管病危險因素以及APOE4基因與CAA發(fā)病有關(guān)。

Aβ在腦膜和皮質(zhì)小血管壁內(nèi)的沉積，主要見于小動脈和毛細(xì)血管，偶可發(fā)生于小靜脈。繼發(fā)于Aβ沉積的病理改變既可以引起血管壁破裂，產(chǎn)生腦葉自發(fā)性出血、微出血、大腦凸面蛛網(wǎng)膜下腔出血（cSAH）及其演變形成的皮質(zhì)表面含鐵血黃素沉積（cSS），也可以導(dǎo)致白質(zhì)高信號（WMH）和皮質(zhì)微梗死（CMI）等缺血性改變。

CAA在老齡人群中的發(fā)病率極高，國內(nèi)外研究表明，在80歲的人群中，CAA的患病率高達(dá)50%。CAA中的血腦屏障破壞，可導(dǎo)致患者的認(rèn)知功能下降，并可轉(zhuǎn)化成急性顱內(nèi)出血。CAA是增齡相關(guān)腦出血和認(rèn)知功能障礙的主要病因。然而，目前仍缺乏針對CAA的特異有效的治療方法。

CAA的特征性病變是Aβ在腦血管中的沉積。小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中清除淀粉樣蛋白的主要細(xì)胞之一。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞對Aβ的及時吞噬清除，對遏制或逆轉(zhuǎn)CAA的病情具有重要意義。然而，國內(nèi)外研究表明，CAA病灶中小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能受損，無法及時清除病灶中沉積的淀粉樣蛋白。至今，CAA病灶中小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬功能下調(diào)的具體機(jī)制尚不明確。

我們的前期研究表明，CAA大腦病變中過量吞噬Aβ的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬清除功能下降，并分化為衰老相關(guān)分泌表型（SASP），通過合成CD5L，導(dǎo)致周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞的衰老。因此我們推測，CAA大腦病變中過量吞噬淀粉樣蛋白的小膠質(zhì)細(xì)胞通過SASP導(dǎo)致全腦小膠質(zhì)細(xì)胞衰老、吞噬功能下降，引起淀粉樣蛋白在大腦中的進(jìn)一步沉積；阻斷小膠質(zhì)細(xì)胞SASP的CD5L的功能及其下游信號通路，可抑制淀粉樣蛋白導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞衰老的作用，上調(diào)小膠質(zhì)細(xì)胞對淀粉樣蛋白的吞噬清除功能，從而遏制CAA的發(fā)展。

二、CADASIL研究進(jìn)展

臨床上多數(shù)CADASIL患者早期表現(xiàn)為偏頭痛、情緒和睡眠障礙，以后反復(fù)的短暫性腦缺血發(fā)作、小卒中發(fā)作，以致進(jìn)展為認(rèn)知功能下降、假性球麻痹、步態(tài)不穩(wěn)需坐輪椅和二便失禁。

CADASIL是由19號染色體上NOTCH3基因突變導(dǎo)致的遺傳性小動脈腦血管病。目前確診手段為NOTCH3基因突變檢測和皮膚活檢出嗜鋨顆粒（GOM）。

突變體的NOTCH3蛋白主要表達(dá)在成人的小動脈的平滑肌（SMC）周圍。多項證據(jù)表明NOTCH3是末梢動脈，尤其是腦動脈平滑肌的主要NOTCH受體。試驗研究證實NOTCH3是參與動脈分化和這些血管SMC成熟的關(guān)鍵物質(zhì)。因此NOTCH3是小動脈正常功能所必需的。當(dāng)血管內(nèi)壓力增高或降低時，末梢動脈和小動脈收縮或舒張，這種現(xiàn)象稱為肌源性反應(yīng)，主要維持系統(tǒng)性血壓改變時的腦血流量（CBF）的自調(diào)節(jié)。在缺乏NOTCH3的小鼠中，包括腦動脈在內(nèi)的末梢動脈的肌源性緊張顯著下降，CBF的自調(diào)節(jié)功能被改變，對缺血性卒中更易感。

NOTCH家族蛋白實質(zhì)上是細(xì)胞表面的跨膜受體，在相鄰細(xì)胞間傳遞信號，NOTCH信號通路高度保守，在胚胎生長過程中的血管發(fā)育方面起重要作用。NOTCH3基因包含33個外顯子，編碼的NOTCH3受體含2321個氨基酸，其細(xì)胞外區(qū)域含有34個表皮生長因子樣重復(fù)序列EGFR及3個富含半胱氨酸重復(fù)序列，通過二硫鍵與跨膜及胞內(nèi)區(qū)域相連。目前該基因有150多種突變與CADASIL有關(guān)，均集中在2~24號外顯子上，其編碼EGFR。突變導(dǎo)致奇數(shù)半胱氨酸殘基，破壞了二硫鍵配對，使NOTCH3蛋白在胞外異常聚集，有些突變則會影響配體結(jié)合和之后的信號傳導(dǎo)。

據(jù)統(tǒng)計，高加索人群中NOTCH3第4號外顯子突變最多見，其次為3號、11號外顯子。在亞洲人群中，4號外顯子突變率最高，占40%以上，其次為11、3、18號外顯子。因此，CADASIL患者的NOTCH3基因突變主要集中在4號和11號外顯子上。影像最突出的表現(xiàn)是MRI的Flair序列上雙側(cè)顳級、對稱性外囊及額葉下部側(cè)腦室前部的對稱性高信號病灶，雖然以腦出血為首發(fā)癥狀的CADASIL不多，但是對CADASIL患者完善頭顱MR的SWI序列可見多發(fā)微出血，大多位于高血壓性腦出血部位，如基底節(jié)區(qū)等。最近我們的研究發(fā)現(xiàn)，NOTCH3基因突變體通過腸道埃希桿菌激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）破壞平滑肌細(xì)胞引起血管炎。我們稱之為NOTCH3相關(guān)血管炎（圖1）。臨床上在基底節(jié)、脊髓和側(cè)腦室旁產(chǎn)生類似多發(fā)性硬化的脫髓鞘病變，增強(qiáng)后類似多發(fā)性硬化的強(qiáng)化病灶。

特邀專家

• 國家重點(diǎn)學(xué)科、中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院（簡稱中山三院）神經(jīng)科主任，腦病中心常務(wù)副主任，教授，博士生導(dǎo)師。美國匹茨堡大學(xué)高級訪問學(xué)者。?

• 廣東省醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會主任委員。

• 中國卒中學(xué)會腦小血管病分會主任委員。

• 國家衛(wèi)生健康委突出貢獻(xiàn)專家。

• 主要研究領(lǐng)域：腦血管病、衰老與大腦疾病、自身免疫性疾病。

• 主要學(xué)術(shù)成就：獲得國家自然基金5項，省、部級重大基金8項，省自然和省計劃項目10項；以第一作者或通訊作者發(fā)表SCI論文60余篇，包括科學(xué)子刊（science advances）、自然子刊（Signal Transduction & Targeted Therapy）、Stroke等，在《中華神經(jīng)科雜志》《中華醫(yī)學(xué)雜志》《中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志》等國內(nèi)核心期刊發(fā)表論文238篇。

• 科技進(jìn)步獎：以第一完成人獲得省科技廳科技進(jìn)步二等獎1項，第二完成人獲得省科技進(jìn)步二等獎2項。

• 書籍：主編身份出版2本書籍，副主編身份出版2本書籍。