“對胰島素患者來說，換藥存在潛在風(fēng)險?！?/p>

作者：羅賓

編輯：tuya

出品：財經(jīng)涂鴉

2018年至今，醫(yī)藥行業(yè)藥品、高值醫(yī)用耗材等領(lǐng)域完成了3輪“4+7城市帶量采購”。隨著今年第三輪最晚執(zhí)行集采結(jié)果的廣東于11月30日落地集采，第四輪集采很快也將到來。

已進行的三批集采共涉及112個品種，其中藥品類均為通過質(zhì)量和療效一致性評價的化藥，國家組織藥品集采藥品范圍還將擴大。今年7月，國家醫(yī)保局透露將對生物制品（含胰島素）、中成藥實施帶量采購。今年10月，國家醫(yī)保局在對“對十三屆全國人大三次會議第6450號建議的答復(fù)”中明確指出，在考慮生物類似藥的相似性、企業(yè)產(chǎn)能和供應(yīng)鏈的穩(wěn)定性、具體產(chǎn)品的臨床可替代性等因素的基礎(chǔ)上，將適時開展集中帶量采購。

總之，國家醫(yī)保局已意向?qū)⒎菍＠幤反笠?guī)模納入集采。國家組織藥品集采的初衷之一是把原研藥價格降下來，讓創(chuàng)新藥能夠進入醫(yī)保，以提高創(chuàng)新藥的可及性。這一方面減輕醫(yī)保負擔，一方面惠及更多患者。其中，結(jié)合醫(yī)保局口徑，生物藥品類是當前與今后集采的焦點之一。根據(jù)業(yè)內(nèi)經(jīng)驗，生物藥的集采評定往往比化藥更加復(fù)雜，因此也需滿足一些可保證用藥質(zhì)量的前提。

從胰島素看生物制品供應(yīng)變化與患者等效可及的關(guān)系

以集采預(yù)期較高的胰島素為例，此前阿卡波糖、二甲雙胍等基礎(chǔ)降糖藥已執(zhí)行集采。國內(nèi)樣本醫(yī)院的胰島素市場中，2019年三代胰島素累計市場份額占到82.69%，第二代胰島素市場份額占17.31%。國內(nèi)無論是二代、三代胰島素市場，都由外資企業(yè)主導(dǎo)。國內(nèi)第三代胰島素廠商中，外資諾和諾德、賽諾菲、禮來市場份額超80%。

生物藥無法像化藥一樣完成一致性評價。對患者來說，目前無法論證非原研胰島素可對原研胰島素形成等效替代。業(yè)內(nèi)專家曾指出，胰島素很難完全精確地被模仿，并且生產(chǎn)過程中任何細微的變化，均可能改變藥物的純度和雜質(zhì)，從而影響藥物的療效及安全性。原研胰島素上市多年，工藝成熟、質(zhì)量穩(wěn)定，且經(jīng)過廣泛臨床應(yīng)用，在療效和安全性方面都積累了大量臨床經(jīng)驗和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)。這是非原研胰島素所不具備、也無法比擬的。

另外，糖尿病是慢性病，在確定了治療方案后，如果改變用藥，仍需要考慮藥物的療效和安全性。具有豐富臨床經(jīng)驗的專家曾指出，藥物轉(zhuǎn)換目前對于非原研生物制品的免疫原性經(jīng)驗比較有限，因此藥物互換存在一定潛在風(fēng)險。換用另一種類型或品牌（如規(guī)格或生產(chǎn)商）的胰島素制劑的過程，必須在嚴密的醫(yī)療監(jiān)控下進行。

國內(nèi)胰島素的市場格局目前三巨頭領(lǐng)跑，終端市場的變化仍然受制于供應(yīng)增速。這是由于相比于化藥合成過程，生物藥從實驗室化合物變成成分穩(wěn)定的原料藥產(chǎn)品的工藝復(fù)雜許多。胰島素又是生產(chǎn)與反應(yīng)過程有高門檻的生物制品。一個成熟的胰島素生產(chǎn)企業(yè)新廠建立，自廠房開始建設(shè)至獲得第一張GMP證一共耗時5年；一家具有胰島素全球生產(chǎn)供應(yīng)經(jīng)驗的原研企業(yè)于2014年開始通過技術(shù)轉(zhuǎn)移路徑從進口轉(zhuǎn)為國內(nèi)灌裝（包括胰島素配液、灌裝，檢測直到包裝的全套生產(chǎn)線）一共耗時6年，投資超過20億人民幣。

這將意味著，若胰島素廠家供方變成進入集采的企業(yè)，其產(chǎn)能擴增速度、相應(yīng)的物流設(shè)施等面臨一定考驗，這進而會關(guān)系到終端患者的使用。

生物類似藥可替代性尚需真實世界的經(jīng)驗積累

生物制品中，市場預(yù)計生物類似藥也很快也會被納入集采范圍。從2015年起，從FDA獲批的生物類似藥超過20種。歐盟起步更早，目前于EMA獲批的生物類似藥超過50款。但我國生物類似藥發(fā)展晚于歐美，至今只有8款產(chǎn)品在國家藥監(jiān)局獲批上市，分別為信達生物、百奧泰和海正藥業(yè)三家企業(yè)的阿達木單抗、復(fù)宏漢霖的曲妥珠單抗、復(fù)宏漢霖、信達生物兩家的利妥昔單抗，以及信達生物、齊魯制藥兩家的貝伐珠單抗。今年4月，國家藥品審評中心連續(xù)下發(fā)了5個單品種生物類似藥臨床指導(dǎo)原則的征求意見稿。

不過生物類似藥與其對應(yīng)原研藥的相似性目前還難以保證。與化藥的仿制不同，生物類似藥與原研藥品不僅并非完全相同，其臨床證據(jù)也不可互用借鑒及通用。有臨床實例就顯示，原研甘精胰島素的療效和安全性已被廣泛證實，但甘精胰島素生物類似藥并非同樣適用相關(guān)臨床數(shù)據(jù)，其療效和安全性仍有待通過更多的研究來加以證明。

此外，同樣會影響胰島素生物類似藥安全性和療效的問題還有生產(chǎn)工藝、免疫原性等。而這些因素在2015年國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）發(fā)布的《生物類似藥研發(fā)與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》中都有強調(diào)。

對于以上可替代性，生物類似藥上市時間較短，尚需長期的真實世界經(jīng)驗積累，反復(fù)追蹤驗證，才能達到臨床安全使用的目的。業(yè)內(nèi)普遍認為，臨床研究判斷中，生物類似藥與原研藥研究終點不同，原研藥多采用OS、PFS等作為臨床研究終點，生物類似藥多采用ORR。但OS又是學(xué)術(shù)界公認的判斷腫瘤藥物療效的金標準，而ORR僅為替代終點，這意味著生物類似藥的臨床數(shù)據(jù)有限，更需要真實世界的數(shù)據(jù)積累。

美國國會2019年通過的FDA的《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》指出，生產(chǎn)商必須證明其產(chǎn)品與FDA批準的參比制劑相比具有生物類似性或可替代性，而不是僅獨立地證明安全性和有效性。

除美國外，其他國家目前暫無生物類似藥“可替代性”的審評設(shè)定，不過歐盟就“生物類似藥是否可以自行替代原研藥”擬定了規(guī)則。2005年，歐盟正式施行了全球首個用于生物類似藥研發(fā)與評價的《生物類似藥指南（草案）》。根據(jù)指南，各成員國自行決定生物類似藥和參照要之間的交換或替代。直到目前，歐盟沒有明確提出生物類似藥的“可互換性” 的概念，但是多個國家，如英國、法國、德國、意大利等，都明令禁止藥劑師對生物類似藥進行直接替換。

確?；颊哂盟幏€(wěn)定安全需多方平衡

整體上說，我國大分子生物藥的市場規(guī)模在快速擴大的階段，一方面體現(xiàn)在監(jiān)管法規(guī)的一步步完善。在創(chuàng)新藥成熟市場美國，F(xiàn)DA既為生物制品創(chuàng)造了一個簡化的審批途徑，使生物類似藥或可替代產(chǎn)品生產(chǎn)者可以簡化昂貴、耗時的臨床試驗，這樣為患者提供不同層次的治療選擇，增加治愈的可能性。但同時為了鼓勵原研產(chǎn)品的創(chuàng)新，F(xiàn)DA也通過了一些保護措施，如在參比制劑首次獲得許可之日起12年內(nèi)，F(xiàn)DA不予批準生物類似藥或可替代產(chǎn)品的申請等。

另一方面，它還反映出生物制品產(chǎn)能與歐美的差距，以及產(chǎn)能需要隨銷量和臨床滲透率提升而高速增長。據(jù)Rader and Langer數(shù)據(jù)，2018年，中國生物制品產(chǎn)能868.186升，僅為北美市場的14.39%，以及歐洲市場的15.76%。同期，北美、歐洲市場生物制品在全球產(chǎn)能的占比分別為36.1%和32.9%，中國占比5.2%，因此無法滿足未來中國市場更高的需求。尤其在集采后，部分企業(yè)產(chǎn)能需要迅速爬坡。

例如，2019年5月在復(fù)宏漢霖利妥昔單抗生物類似藥“漢利康”剛剛上市后，與其原研“美羅華”相比價差不多，也進入了多地醫(yī)保目錄，市場銷售較好，但也面臨了供不應(yīng)求的局面。復(fù)宏漢霖今年計劃將500L的一次性生物反應(yīng)器生產(chǎn)基地擴張成為2000L的產(chǎn)能。

因此，在患者與臨床角度，在與原研品療效相似但存在差別的非原研生物制品方面，我們需要給予更多的時間去積累真實世界實例數(shù)據(jù)，對安全性、換藥可行性等加以驗證。在商業(yè)角度，對原研產(chǎn)品的保護將能繼續(xù)鼓勵企業(yè)積極向原研研發(fā)上投入，并且，謹慎平衡或減緩供需局面的波動也將最終為患者提供持續(xù)高效的醫(yī)療服務(wù)。