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從上世紀(jì)的造血干細(xì)胞臨床應(yīng)用肇始，當(dāng)時還沒人意識到干細(xì)胞將會如此深刻的改變?nèi)说纳睿S著研究的深入，干細(xì)胞在器官修復(fù)、組織再生、免疫調(diào)控和機(jī)體年輕化方面，已經(jīng)慢慢宣告人類的未來已經(jīng)離不開干細(xì)胞這把鑰匙了。

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那么干細(xì)胞本身的未來之路如何走呢？

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首先，我們要總結(jié)下干細(xì)胞研究和應(yīng)用現(xiàn)狀，于是我們整理了目前基礎(chǔ)和臨床研究的干細(xì)胞種類，我們將其歸于下述幾類，并對其產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程和所處研究應(yīng)用階段進(jìn)行了歸納。

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從表中我們可以看出，間充質(zhì)干細(xì)胞目前成為干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)化和寵兒，原因有三：第一安全性高，不存在致瘤性；第二應(yīng)用場景廣泛、臨床應(yīng)用簡易，特別是能針對較多無藥可治的疾病譜系，同時又無需配型等臨床應(yīng)用限制；第三已有多國成藥上市，對于政策監(jiān)管而言不存在“吃螃蟹”的風(fēng)險問題。

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那么我們就聚焦于間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行系統(tǒng)梳理！看清楚間充質(zhì)干細(xì)胞的未來，也就看清楚了干細(xì)胞的未來。

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什么是間充質(zhì)干細(xì)胞

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間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal Stem/Stroma Cells，MSCs）具有廣泛的治療炎癥和退行性疾病的潛力。間充質(zhì)干細(xì)胞已從人類許多其他來源組織中分離和鑒定出來，廣泛分布于幾乎所有組織（包括胎兒和成人），例如骨髓、血液、臍帶、胎盤、脂肪、羊膜、羊水、牙髓、皮膚、經(jīng)血等等。

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1976年，F(xiàn)reidenstein等首次發(fā)現(xiàn)在骨髓里存在一群非造血的骨髓基質(zhì)細(xì)胞，呈克隆性貼壁生長，形態(tài)和成纖維細(xì)胞相似。由于這些細(xì)胞具有多能性，可以分化為中胚層組織，如肌肉、肌腱、韌帶及脂肪組織等。1988年，F(xiàn)reidenstein和Owen將其命名為"骨髓基質(zhì)干細(xì)胞"。1992年，美國生物學(xué)家Arnold Caplan教授進(jìn)一步把這類細(xì)胞命名為“間充質(zhì)干細(xì)胞”。

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第一次使用間充質(zhì)干細(xì)胞治療人類疾病是在1995年，Arnold Caplan教授從惡性血液病患者骨髓分離培養(yǎng)出貼壁的基質(zhì)細(xì)胞，然后輸注到患者體內(nèi)，觀察臨床效果并驗證其安全性。

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自此間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用大幕開啟。

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間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用

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間充質(zhì)干細(xì)胞臨床治療機(jī)制，從一開始大家認(rèn)為的細(xì)胞組織分化替代到現(xiàn)在的普遍認(rèn)可的如細(xì)胞因子作用，未來依然有太多的可能性值得深入研究。

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而在臨床上，目前間充質(zhì)干細(xì)胞臨床試驗已經(jīng)超過1300項，用于治療各種疾病。其中，進(jìn)入III期臨床研究的共68項，覆蓋的疾病包括GVHD，心衰，糖尿病，股骨頭壞死，中風(fēng)等，其中急性心梗、GVHD、Crohn’s病、骨關(guān)節(jié)炎、膝關(guān)節(jié)軟骨損傷或缺陷已完成III期臨床研究，效果顯著。

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目前來看，間充質(zhì)干細(xì)胞已成為全球開展臨床研究項目數(shù)最多的細(xì)胞，全球也有十款間充質(zhì)干細(xì)胞藥物上市。

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除了以上所批適應(yīng)癥，Mesobcell、Athersys、Pluristein、Stempeutics、Cynata等多家公司正結(jié)合間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床應(yīng)用的多元性，調(diào)整產(chǎn)品的用途，以獲批新的適應(yīng)癥。

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例如：Mesobcell利用間充質(zhì)干細(xì)胞治療新冠肺炎中重度急性呼吸窘迫癥患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)效果驚人的好，針對已經(jīng)上了呼吸機(jī)的重癥新冠肺炎患者進(jìn)行兩次靜脈輸注，存活率為83%，與對照組比較同期生存率僅為12%。

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雖然在這塊我國作為全球較早開始間充質(zhì)干細(xì)胞臨床應(yīng)用的國家，同時也是間充質(zhì)干細(xì)胞臨床研究試驗注冊第二位的國家，卻受限于國家政策的滯后，以至于一直沒有上市的間充質(zhì)干細(xì)胞藥品。慶幸的是，隨著近幾年國家高層和藥監(jiān)局對干細(xì)胞領(lǐng)域的關(guān)注，出臺了大量干細(xì)胞研究和注冊的相關(guān)法律法規(guī)，截止2022年3月已經(jīng)有了28個干細(xì)胞類藥物（其中絕大部分都是間充質(zhì)干細(xì)胞）獲批臨床試驗?zāi)驹S可，很有希望在未來3-5年內(nèi)，中國也將擁有自己的干細(xì)胞藥品。

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我國當(dāng)前間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀

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間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)業(yè)分布，在我國當(dāng)前主要分為兩個領(lǐng)域。

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一是間充質(zhì)干細(xì)胞儲存

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目前全世界已開展的有新生兒臍帶、乳牙牙髓、脂肪、宮血等來源的間充質(zhì)干細(xì)胞庫，因為間充質(zhì)干細(xì)胞庫的未來應(yīng)用多、適用人群廣、不僅僅停留在生命保險概念上，再加上不受血液相關(guān)法律法規(guī)的管理，因此間充質(zhì)干細(xì)胞庫已經(jīng)漸漸有了超越傳統(tǒng)臍血造血干細(xì)胞的趨勢，至少從間充質(zhì)干細(xì)胞庫的數(shù)量上已經(jīng)全面超越造血干細(xì)胞庫。

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二是間充質(zhì)干細(xì)胞應(yīng)用領(lǐng)域

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包括上文眾多疾病的治療，間充質(zhì)干細(xì)胞在抗衰領(lǐng)域，調(diào)整代謝、改善免疫、修復(fù)睡眠等等功效已經(jīng)被業(yè)界認(rèn)同，很多人把定期回輸間充質(zhì)干細(xì)胞當(dāng)作一種高尚生活方式。
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在醫(yī)美領(lǐng)域，干細(xì)胞對延緩皮膚老化、面部年輕化方面也發(fā)揮了重要作用，如改善皮膚組織的再生功能和抑制皺紋、色素沉積等。

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當(dāng)然隨著間充質(zhì)干細(xì)胞疾病治療的逐漸放開，更大的市場空間將會到來。根據(jù)相關(guān)研究報告，未來5年我國的間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)收入將會從目前的20億增長到300億?，年均增長率達(dá) 170％。

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未來間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)方向

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我們結(jié)合行業(yè)現(xiàn)狀，隨著眾多企業(yè)開始布局間充質(zhì)干細(xì)胞行業(yè)，未來，間充質(zhì)干細(xì)胞的產(chǎn)業(yè)發(fā)展方向一定是基于革命性地技術(shù)突破和提升。

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針對間充質(zhì)干細(xì)胞的技術(shù)突破，我們認(rèn)為有三個主要的方向：

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增強(qiáng)版間充質(zhì)干細(xì)胞

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因為間充質(zhì)干細(xì)胞的來源不同、工藝路線不同，所以也導(dǎo)致很多臨床研究結(jié)果參差不齊。隨著研究的深入，擁有更佳臨床性能干細(xì)胞的公司將會建立更有利的市場優(yōu)勢。

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用小分子“啟動”間充質(zhì)干細(xì)胞是一種簡單可行的策略，譬如美國NUROWN這種間充質(zhì)干細(xì)胞產(chǎn)品，其專有培養(yǎng)基添加了多種神經(jīng)營養(yǎng)因子(包括膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和肝細(xì)胞生長因子(HGF))，以提升其在神經(jīng)系統(tǒng)疾病的療效。

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更進(jìn)一步，可以通過基因工程技術(shù)改造間充質(zhì)干細(xì)胞，有改造后的間充質(zhì)干細(xì)胞通過表達(dá)神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗炎性細(xì)胞因子或血管生成因子，從而促進(jìn)組織的愈合和恢復(fù)。

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同時3D、低氧、微載體等間充質(zhì)干細(xì)胞培養(yǎng)技術(shù)的普及應(yīng)用，也讓間充質(zhì)干細(xì)胞的相關(guān)能力逐步提升，并有望在體內(nèi)發(fā)揮更好的臨床療效，從而成為間充質(zhì)干細(xì)胞企業(yè)未來核心競爭力。

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生材結(jié)合型間充質(zhì)干細(xì)胞

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當(dāng)間充質(zhì)干細(xì)胞遇到生物材料，讓組織器官再生成為可能。

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生物材料的主要作用是，為間充質(zhì)干細(xì)胞提供硬件支持，確保干細(xì)胞的粘附、遷移、增殖、分化和長期生存。在臨床上干細(xì)胞和生材結(jié)合，我們希望短期內(nèi)可以實現(xiàn)干細(xì)胞體內(nèi)長期生存，緩慢釋放，遠(yuǎn)期最終能構(gòu)建完整的組織和器官。

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有研究把海藻酸鈉包裹的間充質(zhì)干細(xì)胞在小鼠皮下接種時，包裹的間充質(zhì)干細(xì)胞在皮下接種后30天仍能存活。另外有研究將齦源性間充質(zhì)干細(xì)胞和生物支架相結(jié)合，促進(jìn)了面部神經(jīng)功能的恢復(fù)。

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臨床上，中科院和鼓樓醫(yī)院用間充質(zhì)干細(xì)胞復(fù)合膠原支架修復(fù)子宮內(nèi)膜，最終幫助多名婦女懷孕并誕下健康嬰兒。

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藥物遞送型間充質(zhì)干細(xì)胞

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間充質(zhì)干細(xì)胞實在是非常神奇，天生具有逃避免疫反應(yīng)和腫瘤趨向作用。

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科學(xué)家可以利用這一獨特的載體特性，將間充質(zhì)干細(xì)胞工程化設(shè)計為抗癌的“特洛伊木馬”，從而為腫瘤病人安全地提供大劑量靶向癌癥的生物制劑。

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有研究利用間充質(zhì)干細(xì)胞將凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)傳遞給腫瘤細(xì)胞，抑制惡性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型的腫瘤生長，除此之外還可以負(fù)載表達(dá)殺傷腫瘤的蛋白因子以及溶瘤病毒等，這些手段都為腫瘤治療提供了新的可能，也讓間充質(zhì)干細(xì)胞的治療范圍更加廣闊。

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上述藥物遞送型間充質(zhì)干細(xì)胞均已進(jìn)入1-2期臨床試驗階段。

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總結(jié)

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經(jīng)過近幾十年的發(fā)展，生物制劑在市場上已經(jīng)取得了成功，有250多種產(chǎn)品可供使用，在全球前10大銷售藥物中占了7種。

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間充質(zhì)干細(xì)胞作為生命科學(xué)皇冠上的明珠，天生就擁有廣泛的治療疾病譜，隨著我們對間充質(zhì)干細(xì)胞更深入的研究和改造，臨床療效將會逐步得到提升，最終越來越多干細(xì)胞新藥上市也一定會顛覆到傳統(tǒng)的化學(xué)藥物模式，產(chǎn)業(yè)發(fā)展無可限量。

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所以我們可以說干細(xì)胞能走多遠(yuǎn)，人類就能走多遠(yuǎn)！

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