數(shù)據(jù)來源于CheckMate 649研究的三年更新數(shù)據(jù)和SPOTLIGHT研究的初始報告。

——2023 ASCO GI——

2023年ASCO胃腸道腫瘤研討會（ASCO-GI2023）于當(dāng)?shù)貢r間1月19日-21日在舊金山拉開帷幕。胃腸道（GI）癌癥研討會是一個腫瘤學(xué)專題活動，旨在為胃腸道癌癥護(hù)理和研究組織的成員提供科學(xué)和教育內(nèi)容；為期三天的會議包含了食道、胃、胰腺、小腸和肝膽道、結(jié)腸、直腸和肛門等部位癌癥的最新科學(xué)。會議由美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、美國胃腸病學(xué)會（AGA）、美國放射腫瘤學(xué)會（ASTRO）、美國外科腫瘤學(xué)會（SSO）聯(lián)合舉辦。

本次大會值得關(guān)注的研究還是非常多的，尤其是一直關(guān)注的CLaudin18.2單抗的最新研究進(jìn)展。在#GI23丨安斯泰來CLDN18.2 III期成功，數(shù)據(jù)解讀一文中有過詳細(xì)解讀。而隨著CLaudin18.2靶點的日漸成熟，必然會導(dǎo)致在晚期Her2陰性胃癌一線系統(tǒng)治療的新思考，即HER2、PD-L1、CLaudin18.2三個靶點，不同細(xì)分人群，如何選擇目前最佳的治療方案，以下內(nèi)容僅供參考。

——晚期胃癌一線治療新思考——

胃癌的治療，相較于肝癌這種化療和靶向都不敏感的癌種，在既往的治療中，一直以化療為主。隨著Biomarker的不斷更新迭代，分子靶向治療也逐步開始嶄露頭角。在免疫治療時代，胃癌也迎來多款免疫檢查點抑制劑聯(lián)合化療的新標(biāo)準(zhǔn)方案的獲批。而隨著HER2、PD-L1、CLaudin18.2等靶點產(chǎn)品的不斷推陳出新，目前有必要對晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部腺癌的系統(tǒng)治療方案進(jìn)行整理。

根據(jù)JCO最新公布的ASCO指南，整理如下：

目前治療晚期/轉(zhuǎn)移性胃癌/胃食管結(jié)合部癌的治療方案

圖1.晚期胃食管腫瘤免疫治療和靶向治療方案

a?CheckMate 648初步分析的數(shù)據(jù)支持PD-L1 TPS ≥ 1% 的ESCC患者按照推薦意見1.3來治療；CheckMate 648的其他探索性分析發(fā)現(xiàn)，三個研究組91%以上的患者PD-L1 CPS ≥ 1；因此，如果TPS不能獲得，CPS ≥ 1可以用作治療決策的閾值。（CPS，綜合陽性評分；食管鱗狀細(xì)胞癌；GEJ，胃食管連接；HER2，人表皮生長因子受體2；PD-L1，程序性死亡配體1；TPS、腫瘤比例評分。）

推薦意見1.3：

• HER2陰性PD-L1 CPS≥10的食管鱗狀細(xì)胞腫瘤（ESCC）患者，建議使用帕博利珠單抗加氟嘧啶和鉑類化療（類型：基于證據(jù)；利大于弊；證據(jù)質(zhì)量：高；推薦力度：強(qiáng)）。

表1.?使用納武利尤單抗加化療對比化療一線治療無法切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃、GEJ或食管腺癌（PD-L1 CPS≥5）（CheckMate 649）

表2. 一線治療方案

根據(jù)HER2表達(dá)狀態(tài)；PD-L1的CPS、TPS不同cut-off值；不同發(fā)病部位（胃癌、GEJ、ESCC）；對于胃食管腫瘤一線相應(yīng)的治療方案進(jìn)行了推薦。

CheckMate 649 VS.?SPOTLIGHT?

——ChecMate649 3年隨訪數(shù)據(jù)——

CheckMate649研究證明了納武利尤單抗聯(lián)合化療一線治療胃癌患者顯示出長生存獲益。

CheckMate649研究的具體納入患者情況及長生存獲益shu'ju

隨著更多ICIs聯(lián)合方案研究結(jié)果的陸續(xù)披露，晚期胃癌一線治療的OS數(shù)據(jù)不斷刷新。

細(xì)看人群獲益程度，CheckMate649 36個月的長期隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-L1 CPS ≥ 5人群的OS數(shù)據(jù)更好，在全人群中，納武利尤單抗聯(lián)合化療組對比化療組，OS也是獲益的。

需要明確的一點是，PD-L1 CPS ≥ 5并不意味著PD-L1 CPS ≥ 1的患者不獲益。

而隨著臨床中MSI-H指標(biāo)逐步顯示出更好的免疫獲益趨勢，在胃癌領(lǐng)域尤為明顯。

療效顯示出獲益之外，我們關(guān)注的就是聯(lián)合治療組的毒副反應(yīng)如何。

最后，作者將靶向治療藥物的數(shù)據(jù)進(jìn)行了整理。

——SPOTLIGHT研究詳細(xì)數(shù)據(jù)——

研究要點：

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。

• Claudin 18.2陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或GEJ患者隨機(jī)1:1分配兩組，分別采用Zolbetuximab加mFOLFOX6或安慰劑加mFOLFOX6的治療方案。

• Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進(jìn)展生存率和總生存率。

在Claudin 18.2（CLDN18.2）陽性、HER2陰性、局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃或胃食管接合部（GEJ）腺癌（LBA292）患者中，Zolbetuximab聯(lián)合亞葉酸、氟尿嘧啶和奧沙利鉑（mFOLFOX6）的一線治療顯著延長了無進(jìn)展和總生存期。

全球3期SPOTLIGHT試驗（NCT03504397）的結(jié)果在2023年ASCO GI 研討會上由日本卡什瓦國立癌癥中心東醫(yī)院的Kohei Shitara醫(yī)學(xué)博士介紹。

研究原理和設(shè)計

• Zolbetuximab是一種研究性單克隆抗體，其靶向CLDN18.2，一種在癌性胃上皮細(xì)胞上表達(dá)的蛋白質(zhì)。早期的一項2期研究表明，Zolbetuximab聯(lián)合化療可提高局部晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性胃/GEJ腺癌患者的生存率。

• 在SPOTLIGHT試驗中，參與者被隨機(jī)分配為1:1服用Zolbetuximab加mFOLFOX6（283名參與者）或安慰劑加mFORFOX6，282名參與者）。主要終點是無進(jìn)展生存率（根據(jù)RECIST 1.1，獨立審查委員會）?？偵媛适谴我K點，僅在無進(jìn)展生存率具有統(tǒng)計學(xué)意義時計算。

• 參與者的中位年齡為62歲，62%為男性，69%為非亞裔，31%為亞裔。77%的參與者的主要部位是胃，22.6%的參與者在≥3個器官中有轉(zhuǎn)移。
  

研究結(jié)果

• 療效結(jié)果匯總在表中。Zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6治療顯著改善了無進(jìn)展生存率和總生存率，這一發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)分析的亞組中是一致的。

  
  

具體的KM生存曲線如下：

• Shitara博士說：“這顯然是一項積極的試驗，有望獲得Zolbetuximab的監(jiān)管批準(zhǔn)，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者，將成為標(biāo)準(zhǔn)治療，尤其是對于CLDN18.2陽性的患者?！?/p>

• 他還指出，在這一患者群體中進(jìn)行的全球試驗中，觀察到的18個月總生存期中位數(shù)是罕見的。

  在Zolbetuximab加mFOLFOX6組中，最常報告的治療緊急不良事件是惡心（81.0%vs 60.8%，在唑貝妥昔單抗組vs安慰劑組）、嘔吐（64.5%vs 34.5%）和食欲下降（47.0%vs 33.5%）。

  兩個治療組的嚴(yán)重不良事件發(fā)生率相似（44.8%Zolbetuximab+mFOLFOS6 vs 43.5%安慰劑+mFORFOX6）。

• “Zolbetuximab是自十多年前曲妥珠單抗（trastuzumab）以來，除免疫檢查點抑制劑外的第一種分子靶向治療，在晚期胃癌和GEJ癌癥的一線治療中顯示出具有統(tǒng)計學(xué)意義的生存益處?！薄狣avid H.Wang博士
  

  正在對患者報告的結(jié)果進(jìn)行分析，但兩個治療組之間似乎沒有差異。

• Zolbetuximab的其他研究正在進(jìn)行中。在第3階段GLOW試驗（NCT03653507）中，CLDN18.2陽性、HER2陰性、局部晚期無法切除或轉(zhuǎn)移性胃癌或GEJ癌癥患者接受Zolbetuximab加卡培他濱和奧沙利鉑（CAPOX）或安慰劑加CAPOX治療。這項研究最近報告達(dá)到其主要終點。

  
  

安全性上惡性嘔吐、食欲下降、乏力明顯增加，外周水腫、低蛋白血癥也有增加。因不良反應(yīng)而暫停藥物治療，試驗組也有增加。

——總 結(jié)——

具體的詳細(xì)的解讀，還是看沈琳院長的具體解釋吧。毫無疑問一點，胃癌的CLDN18.2靶點單抗的研究成功，為更多的人群帶來了治療延長生命周期的好方式。

參考文獻(xiàn)

Shah MA, et al. Immunotherapy and Targeted Therapy for Advanced Gastroesophageal Cancer: ASCO Guideline. J Clin Oncol. 2023 Jan 5:JCO2202331. doi: 10.1200/JCO.22.02331. Epub ahead of print. PMID: 36603169.

2023 ASCO GI