第十六章免疫耐受

免疫耐受是指免疫系統(tǒng)對(duì)特定抗原的免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。免疫耐受可天然形成，如機(jī)體在胚胎時(shí)對(duì)自身抗原的免疫耐受，也可以在后天獲得，如人工注射某種抗原后誘導(dǎo)的免疫耐受。免疫耐受具有高度特異性，只對(duì)特定抗原免疫不反應(yīng)，對(duì)其他抗原仍能產(chǎn)生良好的免疫反應(yīng)，因此免疫耐受不影響適應(yīng)性免疫應(yīng)答的整體功能，從而不同于免疫抑制和免疫缺陷。 ?????耐受原是指誘導(dǎo)耐受形成的抗原。同一抗原物質(zhì)可能是耐受原，也可能是免疫原。免疫耐受和免疫應(yīng)答之間的平衡保持免疫自穩(wěn)。

1、 形成

1） 胚胎時(shí)期：胚胎發(fā)育期，未成熟的T/B細(xì)胞遭遇抗原刺激，不論是自身抗原或外來(lái)抗原，都會(huì)形成對(duì)所接觸抗原的免疫耐受，出生后如再遇相同抗原，免疫系統(tǒng)不予應(yīng)答或不易應(yīng)答。

2） 后天獲得

①??? 抗原

l? 抗原劑量

??高帶耐受：抗原劑量太高誘導(dǎo)應(yīng)答細(xì)胞凋亡/誘導(dǎo)Treg抑制免疫應(yīng)答，呈現(xiàn)無(wú)應(yīng)答狀態(tài)

??低帶耐受：抗原劑量太低，不足以激活T/B細(xì)胞，不能誘導(dǎo)免疫應(yīng)答。

??B細(xì)胞耐受：高劑量TI-Ag和高劑量TD-Ag（高帶耐受）多、慢、短

??T細(xì)胞耐受：低劑量AD-Ag(低帶耐受)和高劑量TD-Ag? 少、快、久

l? 抗原類(lèi)型 可溶性/單體抗原易引起耐受。原因是單體蛋白不易被APC攝取和提呈。但若聯(lián)合佐劑也可誘導(dǎo)正常的免疫應(yīng)答。

l? 進(jìn)入途徑由易到難：口服全身耐受＞靜脈注射＞腹腔注射＞肌肉注射＞皮下/皮內(nèi)注射

耐受分離：口服抗原使腸道CD4+T細(xì)胞產(chǎn)生TGF-β和IL-4，后者誘導(dǎo)抗原特異性B細(xì)胞產(chǎn)生IgA，參與黏膜免疫，同時(shí)通過(guò)誘導(dǎo)Treg導(dǎo)致全身耐受。

l? 抗原持續(xù)存在

l? 抗原表位特點(diǎn) 耐受原表位指誘導(dǎo)Treg活化的抗原表位。

②??? 機(jī)體

l? 年齡及發(fā)育階段 胚胎期＞新生代＞成年期

l? 生理狀態(tài) 免疫抑制聯(lián)合措施

l? 遺傳背景

2、 耐受機(jī)制

免疫耐受根據(jù)形成時(shí)期分為中樞免疫耐受和外周免疫耐受。前者指在胚胎期及出生后T/B細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中，遭遇自身抗原所形成的耐受。后者指成熟的T/B細(xì)胞，遇到內(nèi)源性/外源性抗原，不產(chǎn)生免疫應(yīng)答，顯示為免疫耐受。

1） 中樞免疫耐受

造血前體細(xì)胞分別在胸腺和骨髓發(fā)育分化為T(mén)和B細(xì)胞。在輸出到外周前，新近產(chǎn)生的、尚未完全成熟的淋巴細(xì)胞經(jīng)歷復(fù)雜的陰性選擇過(guò)程，主要借助克隆清除以建立對(duì)自身抗原的耐受。中樞免疫耐受機(jī)制對(duì)防止自身免疫至關(guān)重要。T、B細(xì)胞缺陷/胸腺及骨髓微環(huán)境基質(zhì)細(xì)胞缺陷均可能令陰性選擇發(fā)生障礙，這樣的個(gè)體出生后易患自身免疫病。

l? T細(xì)胞中樞耐受的建立

T細(xì)胞在胸腺發(fā)育過(guò)程中，編碼TCR的V區(qū)基因片段發(fā)生隨機(jī)重排，產(chǎn)生能夠識(shí)別不同抗原的TCR,其中包含有能識(shí)別自身抗原的TCR,在T細(xì)胞發(fā)育后期，新產(chǎn)生的SP細(xì)胞遷入胸腺髓質(zhì)區(qū)，如果其表達(dá)的TCR能與胸腺上皮細(xì)胞/胸腺DC表面表達(dá)的自身抗原肽-MHC分子復(fù)合物呈高親和力結(jié)合，將導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡，致使相應(yīng)的克隆被清除，此為克隆清除。少數(shù)自身反應(yīng)性T細(xì)胞發(fā)育成為具有免疫抑制特性的Treg,稱作自然發(fā)生的Treg。這與TCR信號(hào)強(qiáng)度有關(guān)，高強(qiáng)度信號(hào)易于誘導(dǎo)細(xì)胞調(diào)亡，而稍低強(qiáng)度的信號(hào)更傾向于誘導(dǎo)nTreg產(chǎn)生。

自身抗原有兩類(lèi)：一類(lèi)是體內(nèi)各組織細(xì)胞普遍存在的自身抗原，另一類(lèi)是只在一些特定組織表達(dá)的組織特異抗原。AIRE基因能驅(qū)使很多原本僅在外周組織表達(dá)的自身抗原（如胰島素、甲狀腺球蛋白、腮腺蛋白）在胸腺髓質(zhì)區(qū)上皮細(xì)胞mTEC異位表達(dá)。這些異位表達(dá)的自身抗原可直接由mTEC提呈給胸腺T細(xì)胞/由胸腺DC攝取并交叉提呈給T細(xì)胞，進(jìn)而誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞的調(diào)亡和克隆清除。AIRE基因缺陷導(dǎo)致mTEC不能表達(dá)外周組織特異性抗原，針對(duì)這些自身抗原的T細(xì)胞得以逃脫陰性選擇，進(jìn)入外周T細(xì)胞庫(kù)，并引起自身免疫病。

l? B細(xì)胞中樞耐受的建立

B細(xì)胞發(fā)育同樣存在陰性選擇。在未成熟B細(xì)胞階段，發(fā)育中的B細(xì)胞表面第一次表達(dá)前體BCR。當(dāng)它們?cè)庥鲎陨砜乖瓡r(shí)，若表達(dá)的BCR能與自身抗原高親和力結(jié)合，則可能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡和克隆清除。但另有部分自身反應(yīng)性B細(xì)胞，在受到自身抗原刺激后還可能重新啟動(dòng)Ig基因重排，重排另外一個(gè)輕鏈基因，產(chǎn)生具有新BCR的B細(xì)胞克隆，不再對(duì)自身抗原產(chǎn)生應(yīng)答，該過(guò)程被稱為受體編輯。

2） 外周免疫耐受

實(shí)際上，仍有相當(dāng)數(shù)量的自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞克隆不能被有效清除，并輸出至外周。針對(duì)它們，機(jī)體有多種機(jī)制抑制其反應(yīng)性，從而維持自身免疫耐受。

l? 克隆清除

自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞在外周遭遇自身抗原后，高水平、持續(xù)的抗原刺激導(dǎo)致T細(xì)胞被反復(fù)活化，后者隨后上調(diào)Fas及其配體FasL的表達(dá)，而Fas結(jié)合自身或臨近細(xì)胞表達(dá)的FasL后將激活受體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡通路，該現(xiàn)象稱為活化誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。如果高水平的自身抗原導(dǎo)致B細(xì)胞受體廣泛交聯(lián)，同時(shí)卻缺失T細(xì)胞提供的輔助信號(hào)，B細(xì)胞也將被誘導(dǎo)發(fā)生凋亡。

l? 免疫忽視

如果自身抗原表達(dá)水平很低/與TCR、BCR親和性較低，它將不能有效活化對(duì)應(yīng)的T或B細(xì)胞，稱為免疫忽視。但如果自身抗原水平/共刺激信號(hào)強(qiáng)度發(fā)生顯著改變，這類(lèi)潛伏的自身反應(yīng)性細(xì)胞有可能從免疫忽視狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)槊庖邞?yīng)答狀態(tài)。

l? 克隆失能/失活

在外周，自身反應(yīng)性T、B細(xì)胞常以克隆失能或失活狀態(tài)存在。

T細(xì)胞克隆失能最常見(jiàn)的原因是不成熟DC提呈自身抗原。雖有TCR識(shí)別pMHC產(chǎn)生的第一信號(hào)，但不成熟DC低表達(dá)共刺激分子且不能產(chǎn)生IL-12,不能為T(mén)細(xì)胞活化提供第二信號(hào)。故T細(xì)胞不能完全活化，反而進(jìn)入克隆失能狀態(tài)（后來(lái)即使在有第二信號(hào)存在條件下對(duì)抗原刺激也沒(méi)有反應(yīng)性）。失能細(xì)胞易發(fā)生凋亡，而被克隆清除。但有些細(xì)胞能長(zhǎng)期存活，在有外源IL-2時(shí)，可進(jìn)行克隆擴(kuò)增，進(jìn)行免疫應(yīng)答，導(dǎo)致自身免疫病。

B細(xì)胞針對(duì)TD-Ag的應(yīng)答需要T細(xì)胞輔助。如果自身抗原特異性T細(xì)胞失能，對(duì)應(yīng)的B細(xì)胞即使受到適宜的抗原刺激也不能被有效活化，從而呈現(xiàn)免疫無(wú)反應(yīng)狀態(tài)。失能B細(xì)胞高表達(dá)Fas而易于凋亡。

B細(xì)胞長(zhǎng)期暴露于可溶性抗原時(shí)，也會(huì)失能——可溶性抗原常以單體形式存在，雖能與B細(xì)胞表面BCR結(jié)合，但不能使BCR交聯(lián)，因而導(dǎo)致B細(xì)胞失能。

l? 免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用

Treg包括胸腺細(xì)胞發(fā)育中自然產(chǎn)生的nTreg和在外周誘導(dǎo)產(chǎn)生的iTreg。前者通過(guò)胞間直接接觸發(fā)揮免疫抑制作用；后者通過(guò)分泌IL-10及TGF-β發(fā)揮免疫抑制功能。

l? 免疫豁免部位的抗原在生理?xiàng)l件下不致免疫應(yīng)答

將同種異體組織移植到機(jī)體某些部位（如腦、眼前房和胎盤(pán)），通常不會(huì)誘導(dǎo)排斥反應(yīng)，移植物能長(zhǎng)久存活，故這些部位被稱為免疫豁免部位。

免疫豁免的原因：

①生理屏障（如血腦屏障）令隔離部位的細(xì)胞不能進(jìn)入淋巴循環(huán)及血液循環(huán)，而免疫效應(yīng)細(xì)胞亦不能進(jìn)人這些隔離部位

②局部微環(huán)境易于誘導(dǎo)免疫偏離，促進(jìn)Th2型反應(yīng)，而抑制Th1型反應(yīng)

③通過(guò)表達(dá)FasL，誘導(dǎo)Fas淋巴細(xì)胞凋亡

④產(chǎn)生TGF-β/表達(dá)PD-1L抑制T細(xì)胞應(yīng)答。

存在于免疫豁免部位的抗原一旦外泄也會(huì)導(dǎo)致自身免疫病，如交感性眼炎。

3、 腫瘤——打破免疫耐受

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第十七章免疫調(diào)節(jié)

寫(xiě)在前面：免疫調(diào)節(jié)是指免疫應(yīng)答中免疫分子間、免疫細(xì)胞間、免疫系統(tǒng)和其它系統(tǒng)見(jiàn)相互作用，構(gòu)成一個(gè)相互協(xié)調(diào)和制約的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)，使機(jī)體免疫應(yīng)答處于合適的強(qiáng)度與質(zhì)量水平，從而維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。免疫系統(tǒng)內(nèi)部的免疫調(diào)節(jié)主要由一些具有免疫抑制功能的免疫分子/細(xì)胞實(shí)現(xiàn)。有激活就有抑制，先激活，后抑制。

一、免疫分子的免疫調(diào)節(jié)作用

抗原、抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子以及膜表面分子等多種免疫分子均具有免疫調(diào)節(jié)作用。

1）抗體或IC對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用

l? 免疫復(fù)合物的免疫調(diào)節(jié)作用

抗體與抗原形成的免疫復(fù)合物IC能夠通過(guò)激活補(bǔ)體系統(tǒng)進(jìn)一步形成抗原-抗體-補(bǔ)體復(fù)合物，兩種復(fù)合物可與FDC表面的Fc受體和CR相互作用，持續(xù)提供抗原供B細(xì)胞識(shí)別，誘發(fā)免疫應(yīng)答。

此外，特異性抗原刺激產(chǎn)生的抗體可對(duì)體液免疫應(yīng)答產(chǎn)生抑制作用，稱為抗體負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。其機(jī)制：

①抗體與抗原結(jié)合，促進(jìn)吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬，使抗原在體內(nèi)迅速被清除，從而降低抗原對(duì)效應(yīng)細(xì)胞或記憶細(xì)胞的刺激作用，削弱抗體產(chǎn)生。

②特異性IgG可以與BCR競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合抗原，產(chǎn)生阻斷作用，抑制抗原對(duì)B細(xì)胞的刺激與活化。

③受體交聯(lián)效應(yīng)：IC可以借其抗原成分與BCR結(jié)合，抗體Fc段與同一B細(xì)胞的

FcγRIIb(CD32)結(jié)合，產(chǎn)生抑制信號(hào)，終止B細(xì)胞增殖分化和產(chǎn)生抗體。

l? 獨(dú)特型的免疫調(diào)節(jié)作用

獨(dú)特型（抗抗體Ab2）主要從削弱和增強(qiáng)第一抗體Ab1的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)免疫功能。

2）炎癥因子的反饋調(diào)節(jié)

PRR中TLR與PAMP結(jié)合后，誘導(dǎo)多種促炎癥因子（如IL-1、IL-6和TNF-a）基因激活，引起炎癥反應(yīng)，清除病原體。但過(guò)量的炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致局部或全身性疾病。故免疫系統(tǒng)啟動(dòng)相應(yīng)的機(jī)制，調(diào)節(jié)TLR介導(dǎo)的信號(hào)，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，終止炎癥反應(yīng)。

圖17-1 獨(dú)特型網(wǎng)絡(luò)及利用獨(dú)特型網(wǎng)站運(yùn)行

3）補(bǔ)體對(duì)免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)作用

①C3b、C4b和iC3b可以結(jié)合吞噬細(xì)胞表面受體CR1、CR3或CR4發(fā)揮調(diào)理作用，促進(jìn)吞噬細(xì)胞的吞噬作用

②C3d及C3b-Ag-Ab復(fù)合物等可以與B細(xì)胞表面的CR2(CD21)結(jié)合，促進(jìn)B細(xì)胞的活化。

③APC可以通過(guò)膜表面CR2與Ag-Ab-C3b復(fù)合物結(jié)合，提高抗原提呈效率。

在正常情況下，補(bǔ)體系統(tǒng)自身存在抑制補(bǔ)體過(guò)度活化的負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。

4）免疫細(xì)胞表面活化性受體和抑制性受體的免疫調(diào)節(jié)

l? 免疫細(xì)胞激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控

①??? 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中兩類(lèi)功能相反的分子

ITAM和ITIM各自招募蛋白激酶PTK或蛋白磷酸酶PTP分別傳遞活化信號(hào)或抑制信號(hào)。

②??? 免疫細(xì)胞活化中兩類(lèi)功能相反的免疫受體

活化性受體胞內(nèi)段通常攜帶 ITAM，抑制性受分子胞內(nèi)段攜帶ITIM，由此在同一個(gè)免疫細(xì)胞中構(gòu)筑了兩種相互對(duì)立的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑：活化性受體的ITAM→招募PTK→啟動(dòng)激活信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)；抑制性受體的ITIM→招募PTP→終止激活信的轉(zhuǎn)導(dǎo)。

ITIM招募和激活往往在免疫細(xì)胞活化之后。抑制信號(hào)啟動(dòng)后，激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路即被阻斷。故生理性反饋調(diào)節(jié)的特征是：既保證正向信號(hào)引起免疫細(xì)胞活化并行使功能，也能通過(guò)負(fù)向信號(hào)使免疫應(yīng)答適度反應(yīng)。

l? 免疫細(xì)胞的抑制性受體及其反饋調(diào)節(jié)

①??? 共刺激分子對(duì)T細(xì)胞增殖的調(diào)節(jié)

②??? B細(xì)胞通過(guò)抑制性受體FcγRⅡb調(diào)節(jié)體液免疫

抑制性受體FcγRⅡb胞內(nèi)段有ITIM，其發(fā)揮作用需要交聯(lián)BCR。參與交聯(lián)的主要有兩種成分：抗BCR的IgG和抗原抗體復(fù)合物?？箍贵w的Fab結(jié)合BCR，F(xiàn)c段與同一B細(xì)胞表面的FcγRⅡb結(jié)合；抗原抗體復(fù)合物，BCR識(shí)別并結(jié)合抗原成分，抗體部分借Fc段結(jié)合FcγRⅡb啟動(dòng)抑制信號(hào)傳導(dǎo)。

③??? NK細(xì)胞 見(jiàn)固有免疫

④??? 肥大細(xì)胞抑制性受體為FcγRⅡb，交聯(lián)活化受體FcεRⅠ，發(fā)揮負(fù)向調(diào)節(jié)功能。

二、免疫細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)作用

1、 Treg

①??? 活化后抑制常規(guī)T細(xì)胞

②??? 高表達(dá)IL-2R，競(jìng)爭(zhēng)性消耗IL-2使T細(xì)胞凋亡

③??? 直接接觸/分泌TGF-β、IL-10抑制免疫應(yīng)答

④??? 分泌穿孔素、顆粒酶殺傷T細(xì)胞/APC

⑤??? 減弱共刺激信號(hào)/抑制抗原提呈負(fù)向調(diào)節(jié)APC

2、 Th1、Th2和Th17

Th1和Th2相互拮抗。Th17分泌IL-17，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞局部浸潤(rùn)和炎癥反應(yīng)，清除胞外病原體；也參與自身免疫病。

3、 M2 主要分泌TGF-β、IL-10下調(diào)免疫應(yīng)答。

三、其他形式 如AICD 僅針對(duì)被抗原活化并發(fā)生克隆增殖的免疫細(xì)胞。