一類能抑制饑餓感的藥物在實驗和實踐中顯示出驚人的成果。但是它們能否幫助所有肥胖患者，以及克服體重偏見呢？

參觀者們急切地等待著2022年11月在加州圣迭戈舉行的ObesityWeek會議上，聽到備受矚目的藥物試驗結果。當數(shù)字和腎臟疾病研究所的肥胖研究辦公室共同主任Susan Yanovski到達時，旅館的宴會廳幾乎已滿座，雖然她提前十分鐘，但還是只能在后排找到一個空位。丹麥白斯瓦爾德的制藥公司Novo Nordisk的研究人員的報告沒有讓人失望。他們描述了一項有望預防肥胖的藥物在青少年中的研究細節(jié)，盡管這一年齡段的人群對此類治療極為抗拒。研究結果令人驚訝：將近16個月的每周注射加上一些生活方式的改變，使超過三分之一的受試者體重減少了至少20％。以往的研究表明，該藥物semaglutide在成人身上也表現(xiàn)出色。

會議結束時，大廳里回蕩著像“百老匯表演”一樣的長時間掌聲。過去幾年，這種能量一直滲透到肥胖療法領域，經(jīng)過幾十年的努力，研究人員終于看到了成功的跡象：新一代的抗肥胖藥物可以在沒有嚴重副作用的情況下顯著減少體重。

隨著肥胖發(fā)病率呈指數(shù)增長，這些藥物正抵達人們的視野。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)統(tǒng)計，自1975年以來，全球肥胖癥比率已經(jīng)增長兩倍多；2016年，約40％的成年人被認為超重，13％患有肥胖癥。體重增加往往伴隨著諸如2型糖尿病、心臟病和某些癌癥等健康狀況的風險增加。WHO建議通過更健康的飲食和體育鍛煉來減肥，但當生活方式改變不足以實現(xiàn)減肥的時候，藥物可能會有所幫助。新藥物模仿了一種稱為增量素(incretins)的激素，可以降低血糖并抑制食欲。其中一些已經(jīng)獲得批準用于治療2型糖尿病，并且已經(jīng)開始獲得批準用于誘導減肥。

通過調整生物學來消瘦的能力賦予了肥胖是疾病的想法以憑據(jù)。過去，科學家和公眾經(jīng)常認為患有肥胖的人缺乏減肥的意志力。但是越來越多的證據(jù)表明，大多數(shù)人的體型有一個自然的大小，很難改變。 "身體會捍衛(wèi)它的體重"，印第安納大學布盧明頓的化學家Richard DiMarchi說。

然而，一些研究人員擔心，這些藥物玩弄了一些社會對瘦弱的癡迷。體型并不總是健康的精確預測因素。 “我真的很猶豫激動，因為我認為這可能是有害的，從體重污名的角度來看”，加拿大維多利亞大學心理學家Sarah Nutter說，她專門研究體重污名和身體形象。

仍然有很多研究問題，包括誰會對治療有反應，以及人們是否必須終生服用這些藥物，這是一個巨大的準入障礙，因為它們的價格也很高：注射藥物每個月的費用通常高達1000美元。

盡管如此，肥胖癥的研究者們仍然在慶祝這些發(fā)展。德國慕尼黑赫爾姆赫茨研究所(Helmholtz Munich)首席執(zhí)行官醫(yī)學家Matthias Tsch?p說："這確實是一場變革性的突破。"

激素狩獵

數(shù)十年前，Jeffrey Friedman正在努力研究是哪一種基因突變使他實驗室里的老鼠變得肥胖，這也播下了今天成功的種子。1994年，紐約洛克菲勒大學的分子遺傳學家Friedman發(fā)現(xiàn)，有缺陷的基因編碼瘦素(由脂肪組織產(chǎn)生的激素)能誘導飽腹感。給缺乏瘦素的小鼠補充瘦素，能減少他們的饑餓感和體重。

“這真的徹底改變了我們對肥胖和食欲調節(jié)的生物學基礎的認識”，Yanovski說。

之后，對肥胖潛在原因的研究爆發(fā)式增長，藥物治療也進行了研究。但是，這些早期的藥物只能帶來微小的減肥效果，而且有嚴重的副作用，尤其是對心臟的影響。

甚至在發(fā)現(xiàn)瘦素之前，研究者就一直在尋找調節(jié)血糖水平的激素，他們發(fā)現(xiàn)了一種叫做GLP-1(胰高血糖素樣肽1)的激素。它似乎與2型糖尿病相反——GLP-1增強胰島素的分泌，降低血糖——這使得它成為治療肥胖的有吸引力的途徑，哥本哈根大學的醫(yī)學生理學家Jens Juul Holst說。他發(fā)現(xiàn)并鑒定了GLP-1。

21世紀初，美國食品和藥物管理局(FDA)開始批準仿制GLP-1的2型糖尿病治療藥物(見“減肥藥”)。但科學家們注意到，臨床試驗的參與者也減輕了體重，這要歸功于GLP-1對大腦中控制食欲和消化緩慢的受體的影響。隨著時間的推移，公司開始為減肥用藥進行試驗。到2010年中期，拉格列酮這樣的藥物能夠使平均體重減輕約8％，比服用安慰劑的人多5個百分點——有臨床相關性，但并不驚人。

2021年初，科學家們對一項III期臨床試驗印象深刻，該試驗研究的是同類型的新藥物：semaglutide。DiMarchi表示，這種分子是類似于liraglutide的改良版本，它們通過相同的途徑起作用，在體內保持完整和活性的時間更長。他還補充道，它可能也可以更好地進入調節(jié)食欲的大腦區(qū)域。

那些每周注射semaglutide的人群，在經(jīng)過16個月治療后，平均體重減少了14.9%；而放置組僅減少2.4%。2021年，在批準用于糖尿病治療4年后，美國食品藥物管理局批準semaglutide用于成年肥胖患者減肥。

Timo Müller表示，從歷史上看，通過藥物方法安全減輕體重超過10%是不可能的。但是，這些新的治療方法也可以改善心血管健康，他補充道——這與過去的迭代完全相反。

現(xiàn)在可能會出現(xiàn)一種更有效的藥物：tirzepatide。Tirzepatide不僅針對GLP-1受體，它還模仿另一種參與胰島素分泌的激素，稱為依賴于葡萄糖的胰島素刺激肽(GIP)。2022年，美國印第安納波利斯市的禮來公司開發(fā)的這種治療獲得了批準，用于治療2型糖尿病。在最高劑量下，平均體重下降了21%，而安慰劑組僅下降3%。

尚不清楚為何模仿兩種激素比僅模仿一種激素更有效。Müller表示Tirzepatide可能是更強效的GLP-1受體激活劑，而GIP則可能有助于使GLP-1的副作用更容易忍受，從而允許更高劑量使用。GIP也有可能單獨帶來一些體重損失。

盡管存在不確定性，但Tirzepatide治療后的體重損失水平接近僅通過減肥手術才能實現(xiàn)的水平。該手術可在六個月后將體重減少30％或更多，體重損失繼續(xù)持續(xù)一兩年。

禮來公司(Eli Lilly)的糖尿病、肥胖癥和心血管代謝研究及早期臨床開發(fā)集團副總裁Ruth Gimeno表示：“十年前，如果你告訴我我們有一些東西可以讓我們接近減肥手術，我會說這不可能?！痹摴居媱澑鶕?jù)2023年4月完成的第二期Ⅲ期試驗結果申請批準該藥物。

機制之謎

盡管tirzepatide的結果令人期待，但也令研究人員感到困惑。GLP-1如何促進體重減輕是可以清楚看到的，但GIP的作用卻是個驚喜。事實上，科學家長期以來認為GIP實際上會鼓勵肥胖：具有功能障礙的GIP受體小鼠對肥胖有抗性。因此，為了誘導體重減輕，研究人員認為該受體應該被關閉。但蒂澤拉替丁卻事與愿違。

“我們是最先提出這個瘋狂想法的人”，與Novo Nordisk公司合作的Müller說?！拔覀兪艿搅祟I域中的嚴厲批評?！?/p>

Müller及其同事，包括DiMarchi和Tsch?p，知道GIP會根據(jù)血糖水平刺激胰島素分泌，就像GLP-1一樣。因此，他們開發(fā)了模仿這兩種激素的分子。初步研究表明，激活GIP和GLP-1受體會導致體重減輕，制藥公司也借此創(chuàng)造出自己的分子，實現(xiàn)了同樣的效果，從而證實了這種方法確實有效。

然而，并非所有人都改變了他們對GIP的看法。Holst認為，tirzepatide只是一種超強的GLP-1模仿者。它也可以模仿GIP，“但對于患有糖尿病和肥胖癥的患者來說，這并不重要，”Holst說。禮來公司(Eli Lilly)正在進行針對GIP單獨的早期臨床試驗，這將解決正在進行的辯論。

總部位于加利福尼亞州千橡市的生物制藥公司Amgen正在開發(fā)一種藥物，既激活GLP-1受體，又抑制GIP受體。早期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，該治療在12周后可將體重減少高達15％左右。

其他方法包括“三重激動劑”，它們可模擬GLP-1、GIP和第三種激素肝素的作用，肝素也能刺激胰島素分泌。還有一些參與食欲調節(jié)的腸道激素正在探索，比如肽乙肝。一些研究人員正在研究單克隆抗體bimagrumab，它可增加肌肉量，同時減少脂肪。

開放的問題

研究人員面臨的一個大問題是，人們是否需要終生服用這些藥物才能保持體重。暫停服用semaglutide并停止研究生活方式干預的一組臨床試驗參與者，在一年后恢復了約三分之二的失去的體重。

另一個未知因素是誰會對這些藥物有反應，誰不會。現(xiàn)在還為時過早，但這些藥物似乎對患有2型糖尿病的人群的體重減輕效果不如沒有糖尿病的人群。消化性脂肪肝病和圍繞器官的脂肪，即腹腔內脂肪，也可能會影響人們對不同藥物的反應，Tsch?p說。

一些研究人員也擔心，這些藥物在那些珍視瘦弱的社會中提供體重解決方案，可能也會間接加強多余體重與健康之間存在爭議的聯(lián)系。一項研究發(fā)現(xiàn)，近30％被認為肥胖的人在代謝上是健康。另一項研究表明，其他健康問題往往比體重更能預測某人的死亡風險，表明在評估健康時需要考慮其他因素，Nutter說，“僅僅根據(jù)一個人的體重就對他們的健康狀況病理化，有可能是非常、非常有害的?！?/p>

Nutter擔心人們可能會為了逃避體重的恥辱，而不是真正的健康需要而開始這些治療，因為這些治療的副作用比如惡心和嘔吐可能會很嚴重。

克利夫蘭診所的臨床心理學家Leslie Heinberg，專攻減肥外科行為健康和身體形象，也擔心這些藥物提供的快速解決方案。她說：“一些人仍然堅持這種錯誤的觀念，會說‘噢，現(xiàn)在人們可以只吃一粒藥就可以解決肥胖問題，這就是解決肥胖問題的捷徑’。”

盡管這些藥物正在市場上推出，但并不是每個需要它們的人都能獲得。

首先，這類藥物價格不菲：被稱為Wegovy的用于減肥的semaglutide每月約需1300美元，美國的許多保險公司拒絕為此買單，這主要是由于對肥胖癥原因的誤解，以及將這些治療方法視為“虛榮藥”。

位于佛羅里達州坦帕市的倡導團體“肥胖行動聯(lián)盟”(OAC)的董事會主席Patty Nece表示：“人們談論這些藥物將帶來重大變革” ，但她補充說，“如果個人患者負擔不起或無法獲得這些藥物，它永遠不會帶來重大變革?！?/p>

肥胖行動聯(lián)盟等組織正在敦促制藥公司提供可負擔的藥物方案。例如，禮來公司(Eli Lilly)為類型2糖尿病患者的Mounjaro(tirzepatide)推出了“橋接計劃”，前三個月的藥費可低至25美元。Novo Nordisk公司也有類似的為Wegovy的計劃。

不管前期成本多大，一些科學家強調，通過減少與此病癥有關的大量狀況，應對肥胖可以讓衛(wèi)生保健系統(tǒng)節(jié)省巨額資金。盡管研究人員仍在探索肥胖復雜的誘因組合，包括基因、環(huán)境和行為，但許多人認為生物學在其中起著重要作用。健康飲食和鍛煉永遠是治療的一部分，但許多人認為這些藥物是一個有希望的補充。有些研究人員認為，由于這些藥物通過生物機制起作用，它們將幫助人們理解，一個人的體重通常無法單靠生活方式的改變來控制。Gimeno說：“Tirzepatide非常清楚地表明，這與意志力無關?！?/p>