磷酸化的BLNK與PLCγ2-BTK結(jié)合后，PLCγ2被SYK/BTK磷酸化而激活，將PIP2轉(zhuǎn)化為第二信使二酰甘油(DAG)和IP3，繼而轉(zhuǎn)導(dǎo)下游信號(hào)(Hikida and Kurosaki 2005; Kurosaki et al. 2010)。因此，BLNK是連接SYK、BTK和PLCγ2的關(guān)鍵支架蛋白，相關(guān)蛋白質(zhì)的缺失可能導(dǎo)致BCR活化后胞內(nèi)鈣離子反應(yīng)性減弱(Ishiai et al. 1999)。有文章報(bào)道了一種B細(xì)胞中新的PLCγ2結(jié)合蛋白Themis2，類似T細(xì)胞中表達(dá)的Themis家族分子Themis1，其可促進(jìn)PLCγ2的激活，降低B細(xì)胞識(shí)別低親和力抗原發(fā)生活化的閾值下限，從而使B1和GCB細(xì)胞的陽性選擇成為可能(Cheng et al. 2017)。

細(xì)胞內(nèi)鈣流主要存在兩個(gè)來源：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)流出和細(xì)胞外流進(jìn)。錨定在ER上的IP3受體與IP3受體結(jié)合后可導(dǎo)致細(xì)胞器內(nèi)鈣庫快速而短暫釋放，從而引發(fā)胞質(zhì)內(nèi)鈣離子濃度的原始累積。隨后，質(zhì)膜上的鈣通道開放，細(xì)胞外鈣離子也流入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步提高細(xì)胞內(nèi)離子的水平。這一過程被稱為內(nèi)源儲(chǔ)存介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流(SOCE, store-operated Ca2+ entry)，主要受兩種蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)：基質(zhì)相互作用分子(STIM：STIM1和STIM2)和Orai(Orai1、Orai2和Orai3)(Roos et al. 2005; Liou et al. 2005; Feske et al. 2006; Vig et al. 2006)。

Orai是SOCE的一種鈣通道，可被STIM1和STIM2激活，后者能夠感知ER鈣庫的耗竭情況(Baba and Kurosaki 2011)。釋放的鈣離子由胞內(nèi)鈣離子感受器鈣調(diào)蛋白(Calmodulin)識(shí)別，其中涉及到鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(Calcineurin)，作為一種鈣離子依賴性的絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶，由催化亞基和調(diào)節(jié)亞基組成。大致過程是，鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的調(diào)節(jié)亞基與鈣離子結(jié)合后，再與激活的鈣調(diào)蛋白結(jié)合，從而開啟鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶對(duì)NFAT的去磷酸化。

雖然鈣離子內(nèi)流對(duì)B細(xì)胞的適當(dāng)激活至關(guān)重要，但過程失調(diào)時(shí)可能引起不利結(jié)果產(chǎn)生。B細(xì)胞中STIM1/2的丟失為研究STIM依賴的鈣信號(hào)在B細(xì)胞調(diào)節(jié)功能中的作用提供了可能。譬如細(xì)胞中干擾STIM1/2表達(dá)可致NFAT激活和IL-10生成缺陷，此外與對(duì)照組相比，B細(xì)胞缺乏STIM1/2蛋白的小鼠其實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎EAE程度加重，并可歸因于IL-10產(chǎn)生受阻。由此得出結(jié)論，鈣傳感器STIM1/2通過產(chǎn)生IL-10來控制B細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能(Matsumoto et al. 2011)。最近有報(bào)道稱，BCR激動(dòng)后胞內(nèi)鈣含量通過離子通道逐漸富集，不需T細(xì)胞輔助或TLR刺激等形式的二次刺激，即可導(dǎo)致B細(xì)胞內(nèi)線粒體損傷，并最終走向凋亡(Akkaya et al. 2018)。因此，BCR介導(dǎo)的鈣信號(hào)對(duì)B細(xì)胞的存亡起到編碼時(shí)間流動(dòng)的效果。

B細(xì)胞表達(dá)NFAT家族分子，如NFAT1、NFAT2和NFAT4(Timmerman et al. 1997)，由BCR信號(hào)激活。盡管濾泡B和MZB細(xì)胞發(fā)育正常，但在B細(xì)胞中鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶調(diào)節(jié)亞單位B1(CnB1)的缺失與漿細(xì)胞發(fā)育和B1細(xì)胞數(shù)量減少成因果關(guān)系(Winslow et al. 2006)。一項(xiàng)研究表明，缺乏NFAT分子的小鼠B細(xì)胞的增殖減弱(Peng et al. 2001)，可能部分解釋了B細(xì)胞特異性CnB1缺陷小鼠漿細(xì)胞功能受損和B1細(xì)胞數(shù)量減少的表型。