【后遺癥之?免疫功能障礙】

免疫功能障礙不是單個(gè)器官癥狀，從 COVID -19中恢復(fù)后的持續(xù)激活部分解釋了多個(gè)器官的殘留癥狀。 COVID -8后免疫功能障礙持續(xù)了19個(gè)月，這與疾病的嚴(yán)重程度無關(guān)。 與健康或感染流行人類冠狀病毒的個(gè)體相比， COVID -19康復(fù)者的干擾素（ IFN )- β、 IFN -λ1、 IL -6和 IL -8等促炎細(xì)胞因子顯著升高，而長期 COVID 的康復(fù)者具有高度活化的先天免疫細(xì)胞。 感染后2個(gè)月觀察到嚴(yán)重的自然殺傷 T ( NKT ）細(xì)胞損傷， NKT 樣細(xì)胞減少。 此外， RNA 測序顯示 COVID -6后長達(dá)19個(gè)月的基因表達(dá)發(fā)生了顯著變化，外周免疫系統(tǒng)的持續(xù)變化可能會(huì)影響 COVID -19患者康復(fù)后對(duì)其他感染的免疫反應(yīng)，免疫系統(tǒng)的持續(xù)激活可能會(huì)加重其他慢性疾病。

此外，在 COVID -19大流行期間，全球結(jié)核病死亡人數(shù)十年來首次增加，而結(jié)核病患者人數(shù)有所減少，這表明結(jié)核病患者的死亡率有所增加。長期使用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行肺炎后治療可能會(huì)使結(jié)核病重新活躍，與沒有腫瘤的患者相比，在診斷 COVID -19數(shù)周后接受化療的患者發(fā)生后遺癥的比率似乎有所降低。據(jù)推測，化療可能會(huì)減少無對(duì)抗的促炎信號(hào)。有趣的是，癌癥患者長期 COVID 的風(fēng)險(xiǎn)隨著年齡的增長而降低，這也表明化療引起的免疫抑制可能與免疫系統(tǒng)的衰老一起防止促炎信號(hào)。

根據(jù)免疫功能障礙患者的血清學(xué)表現(xiàn)，建議免疫功能障礙的治療側(cè)重于免疫調(diào)節(jié)。提出阻斷促炎細(xì)胞因子如 IL -6、 TNF 和 IFN ，以抑制過度激活的免疫應(yīng)答，改善免疫失調(diào)。此外，阻斷組胺受體可能在減少炎癥中起關(guān)鍵作用。

【后遺癥之?腎臟損傷】

急性腎損傷（ AKI ）在早期流行的 COVID -19住院患者中很常見，46名住院患者中有93%受到感染， 然而，其他研究報(bào)告 AKI 的發(fā)病率低至0.5%，腎功能異常為3%-7%。 AKI的發(fā)病率與感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。 AKI 的發(fā)生在重癥和危重癥 COVID -19患者中更為常見。 在 AKI 患者中，30%-80％的患者在出院時(shí)腎功能已恢復(fù)。 在COVID -19 AKI 患者中，一些腎移植后感染的 SARS - CoV -2患者出現(xiàn)了腎移植功能障礙。 然而，不能保證沒有 AKI 的 COVID -19患者在隨訪時(shí)不會(huì)出現(xiàn)腎臟指標(biāo)異常。

重癥 COVID -19患者的腎小球?yàn)V過率在出院后3個(gè)月顯著下降， 與沒有 COVID -19的患者相比，發(fā)生 AKI 的 COVID -6患者在出院后的前19個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率降低的風(fēng)險(xiǎn)更高。 在疫情的早期階段，甚至在輕度 COVID -19患者中發(fā)現(xiàn)了 AKI 受累和大量蛋白尿。AKI 的原因可能是受傷器言的串?dāng)_，細(xì)胞因子引起的全身效應(yīng)， 或腎細(xì)胞的直接感染，SARS- CoV -2可直接感染腎細(xì)胞并誘導(dǎo)細(xì)胞損傷，單細(xì)胞 RNA 測序表明受感染的類器官表現(xiàn)出活化的促纖維化信號(hào)通路。 有人認(rèn)為，抗 SARS - CoV -2藥物治療可能會(huì)增加腎臟負(fù)擔(dān)，并造成腎臟損害?？傮w而言，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明， COVID -19患者腎臟受累的發(fā)生率較低， AKI 通常在重癥 COVID -19患者或經(jīng)歷過腎移植的 COVID -19患者中確定。

由于 COVID -19患者通常不存在慢性腎臟受素，因此推薦的治療方法仍然沒有得到很好的研究和開發(fā)，根據(jù)腎損傷的機(jī)制，急性后腎損傷的推定治療可能包括緩解炎癥因子風(fēng)暴，給予免疫抑制藥物、促炎細(xì)胞因子抑制劑和免疫信號(hào)通路調(diào)節(jié)劑可能有助于改善 COVID -19相關(guān)腎臟受累。

【后遺癥之?肝臟生化異常】

早期 COVID -19患者的肝損傷特征是轉(zhuǎn)氨酶暫時(shí)升高，在肝細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了 SARS - COV -2，一項(xiàng)研究表明，41%的 COVID -19患者的肝酶水平異常，23.5%的輕度病例， 而肝損傷通常是短暫的，隨著感染的消退而消退。 在其他研究中，肝功能異常的發(fā)生率范圍為14％至69%。 部分患者在康復(fù)期觀察到嚴(yán)重的膽管損傷和肝臟微血管病變，提示長期 COVID 可能表現(xiàn)為肝損傷。 與輕度 COVID -19患者相比，重癥 COVID -19患者更容易出現(xiàn)肝酶升高，最初表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，隨后出現(xiàn)膽汁淤積，患有 COVID -19的兒童的肝損傷患病率與成年患者相似。 急性感染后，COVID -19康復(fù)期的慢性肝臟異常率為19%。 慢性肝異常主要表現(xiàn)為炎癥、異位脂肪、肝腫大、 以及異常的生化指標(biāo)。除了病毒感染（如其他器官受累）造成的直接損害外， SARS - CoV -2感染誘導(dǎo)的促炎反應(yīng)還可能導(dǎo)致肝酶異常。肝功能異常也可能與某些抗病毒藥物（如洛匹那韋／利托那韋和皮質(zhì)類固醇）的給藥有關(guān)。 隨著 SARS - COV -2變異株的毒力下降，急性期和康復(fù)期肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)降低。

【后遺癥之?眼部損傷】

視網(wǎng)膜微血管病變等眼部受累星 COVID -19的眼部表現(xiàn)，在 COVID -19中可能演變?yōu)殚L期癥狀。 COVID -19重癥肺炎患者更容易受到眼部受累，感染后6個(gè)月患者可發(fā)現(xiàn)中央凹和中央旁視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)的血管密度降低和中央凹無血管區(qū)擴(kuò)大， 表明 COVID -19患者的長期發(fā)展。薈萃分析表明， COVID -19使視網(wǎng)膜出血的風(fēng)險(xiǎn)增加了五倍，中度或重度 COVID -19患者的視網(wǎng)膜脈管系統(tǒng)變化比輕度 COVID -19患者更多。 COVID -19恢復(fù)期長期眼部受累的患病率尚不可用。眼部受累長期受累的機(jī)制尚無定論且不全面，目前可通過微血管內(nèi)皮損傷得到證實(shí)，因此，建議血管受累的改善可能伴隨著眼部受累的改善。

【后遺癥之?生殖功能損傷】

COVID -19可能會(huì)對(duì)男性的性功能產(chǎn)生負(fù)面影響。研究表明，19%的患者在診斷為 COVID -19后抱怨陰囊不適，而康復(fù)2周或更長時(shí)間的 COVID -19患者的精液中未檢測到傳染性 SARS - CoV -1顆粒。 COVID-19引起的持續(xù)性功能障礙還包括勃起功能障礙、下降和射精困難。COVID-19患者的精子質(zhì)量可能會(huì)下降，預(yù)計(jì)需要3個(gè)月才能恢復(fù)。已有記錄顯示，組織中存在病毒，勃起功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)增加，可能由內(nèi)皮功能障礙引起 ．在一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組相比，長期 COVID 患者的精子數(shù)量、精液量、活力、精子形態(tài)和精子濃度受損，并且與細(xì)胞因子水平升高以及精液中半胱天冬酶8、半胱天冬酶9和半胱天冬酶3的存在相關(guān)

男性是這樣一個(gè)情況，那女性呢？在長期 COVID 中經(jīng)常報(bào)告對(duì)生殖系統(tǒng)的影響，盡管很少有研究來記錄影響的程度和性別特異性病理生理學(xué)。與沒有 COVID 病史的女性和月經(jīng)來潮者以及患有 COVID -19但 COVID 時(shí)間不長的人相比，女性和月經(jīng)期較長的人更容易發(fā)生月經(jīng)變化 ．月經(jīng)和月經(jīng)前一周已被患者確定為長期 COVID 癥狀復(fù)發(fā)的觸發(fā)因素．

【后遺癥之?MS/CFS】

ME/CFS 是一種多系統(tǒng)神經(jīng)免疫性疾病，通常在病毒或細(xì)菌感染后發(fā)病。標(biāo)準(zhǔn)包括“從事病前職業(yè)、教育、社交或個(gè)人活動(dòng)的能力顯著降低或受損”至少 6 個(gè)月，伴有無法通過休息緩解的嚴(yán)重疲勞，以及勞累后不適、睡眠不清爽和認(rèn)知障礙或直立不耐受（或兩者兼而有之）.高達(dá)75%的ME / CFS患者無法全職工作，25%患有嚴(yán)重的ME / CFS，這通常意味著他們臥床不起，對(duì)感官輸入極度敏感，并且依賴他人的護(hù)理.ME / CFS有大量的生物醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)，盡管這些并不為其他領(lǐng)域的研究人員和臨床醫(yī)生所熟知。

許多研究人員評(píng)論了ME / CFS與長期COVID之間的相似性;據(jù)估計(jì)，大約一半的長期COVID患者符合ME / CFS標(biāo)準(zhǔn)，在測量勞累后不適的主要 ME/CFS 癥狀的研究中，大多數(shù)長期 COVID 患者報(bào)告出現(xiàn)勞累后不適.一項(xiàng)關(guān)于長期 COVID 患者和 ME/CFS 患者的直立性應(yīng)激的研究發(fā)現(xiàn)，與健康個(gè)體相比，兩組的血流動(dòng)力學(xué)、癥狀和認(rèn)知異常相似。重要的是，ME/CFS 應(yīng)該源于 SARS-CoV-2 感染也就不足為奇了，因?yàn)樵谝豁?xiàng)研究中，27.1% 的 SARS-CoV 感染幸存者在發(fā)病 4 年后符合 ME/CFS 診斷標(biāo)準(zhǔn)多種病原體可引起 ME/CFS 發(fā)病，包括 EB 病毒、貝氏柯克斯體（引起 Q 熱）、羅斯河病毒和西尼羅河病毒。

ME/CFS 的一致異常表現(xiàn)包括自然殺傷細(xì)胞功能減退、T 細(xì)胞衰竭和其他 T 細(xì)胞異常、線粒體功能障礙以及血管和內(nèi)皮異常，包括紅細(xì)胞變形和血容量減少。其他異常包括運(yùn)動(dòng)不耐受、耗氧量受損和厭氧閾值降低，以及代謝特征異常，包括脂肪酸和氨基酸的使用改變。還觀察到神經(jīng)功能改變，包括神經(jīng)炎癥、腦血流量減少、腦干異常和心室乳酸水平升高，以及眼睛和視力異常。再活化的皰疹病毒（包括EB病毒、HHV-6、HHV-7和人巨細(xì)胞病毒）也與ME/CFS相關(guān).

在成人和兒童的長期COVID研究中都觀察到了許多這些發(fā)現(xiàn)。長期 COVID 研究發(fā)現(xiàn)線粒體功能障礙，包括線粒體膜電位喪失以及可能的線粒體代謝功能障礙，脂肪酸代謝改變和功能失調(diào)的線粒體依賴性脂質(zhì)分解代謝與運(yùn)動(dòng)不耐受的線粒體功能障礙一致、氧化還原失衡，以及運(yùn)動(dòng)不耐受和氧氣提取受損.研究還發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙、腦血流異常和代謝變化（即使在長期 COVID 且 POTS 癥狀減輕的個(gè)體中），廣泛的神經(jīng)炎癥，重新激活皰疹病毒、變形紅細(xì)胞以及其他地方討論的許多發(fā)現(xiàn)。微凝塊和過度活化血小板不僅見于長期 COVID 患者，也見于 ME/CFS 患者。

自主神經(jīng)功能障礙，尤其是 POTS，通常與 ME/CFS 共病并且還經(jīng)常有病毒性發(fā)作。POTS 與 G 蛋白偶聯(lián)腎上腺素能受體和毒蕈堿乙酰膽堿受體自身抗體、血小板儲(chǔ)存池缺乏、小纖維神經(jīng)病變和其他神經(jīng)系統(tǒng)病變有關(guān).POTS 和小纖維神經(jīng)病變均常見于長期 COVID，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，67% 的長期 COVID 隊(duì)列中存在 POTS.

【后遺癥之?肌肉損傷】

肌肉骨骼癥狀是COVID-19急性期最常見的表現(xiàn)之一。而肌肉損傷是COVID-19的后遺癥之一，主要表現(xiàn)為肌痛、關(guān)節(jié)痛、肌肉無力、骨骼肌疼痛和手握力下降。一項(xiàng)薈萃分析顯示，到 2021 年年中，近 10% 的 COVID-19 患者在感染后的 1 年內(nèi)出現(xiàn)肌肉骨骼疼痛。肌肉疼痛是肌肉損傷后遺癥最明顯的表現(xiàn)，10%-20%的患者表現(xiàn)為肌肉疼痛，20%-40%的患者表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛，20%-50%的患者表現(xiàn)為肌無力。感染后 6 個(gè)月的研究表明，大約 15% 的康復(fù)者仍表現(xiàn)出肌肉無力，肥胖和重度患者在感染后 6 個(gè)月發(fā)生肌肉無力后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。手握力測試是一種判斷重癥肌無力的簡單方法，顯示 COVID-19 后握力顯著下降，表明骨骼肌受損。在中度至重度患者中觀察到握力更明顯的下降。重癥患者的骨骼肌質(zhì)量顯著下降，超過一半的已有肌肉骨骼疼痛的患者出院后癥狀惡化。女性、有肌肉骨骼疼痛或肌痛和頭痛病史的人在入院時(shí)因 SARS-CoV-2 感染而出現(xiàn)癥狀，與長期 COVID 肌肉骨骼疼痛有關(guān)。

單細(xì)胞RNA測序和批量RNA測序數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV-2可能直接感染骨骼肌、滑膜和皮質(zhì)骨，對(duì)肌肉細(xì)胞或周圍脈管系統(tǒng)造成直接損傷，損傷延伸到骨骼肌細(xì)胞，導(dǎo)致肌肉力量下降。然而，尚未在這些組織中檢測到和分離SARS-CoV-2。全身炎癥也是 COVID-19 期間和之后肌肉受累的潛在因素。促炎介質(zhì)水平的增加導(dǎo)致多器官損傷，包括肌肉。據(jù)報(bào)道，促炎介質(zhì)可誘導(dǎo)肌纖維中的蛋白水解并干預(yù)肌纖維生長的過程。骨骼肌的ACE2–Ang（血管緊張素）1–7–Mas軸在防止胰島素抵抗或肌肉萎縮中發(fā)揮作用，這是抵消ACE（血管緊張素轉(zhuǎn)換酶）–Ang II–AT1（血管緊張素1型受體）軸的主要途徑。肌肉纖維化的特征是結(jié)締組織取代肌肉纖維。Ang II通過激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶2在誘導(dǎo)肌肉纖維化中起關(guān)鍵作用。ACE2 是在組織中產(chǎn)生 Ang 1-7 的主要酶。Ang 1-7在肌肉疾病中的作用之前已被廣泛評(píng)價(jià)，它介導(dǎo)多種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路，包括抑制NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧（ROS），并預(yù)防肌肉纖維化和炎癥。值得注意的是，一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，肌肉無力與靜脈血氧分壓 （PvO2） 獨(dú)立相關(guān)。外周攝氧異常導(dǎo)致PvO2降低，肌肉缺氧破壞骨骼肌蛋白質(zhì)合成和降解的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少，不能為身體提供足夠的能量。此外，肌肉缺氧激活氧化應(yīng)激和炎癥關(guān)鍵信號(hào)通路的串?dāng)_，導(dǎo)致脂質(zhì)和乙二醇代謝紊亂，表現(xiàn)為肌肉萎縮和肌肉無力。

肌肉疼痛后遺癥的治療尚不清楚。適當(dāng)?shù)牡鞍踪|(zhì)攝取來治療肌肉蛋白分解代謝是肌肉質(zhì)量恢復(fù)的潛在療法。補(bǔ)充抑制ROS產(chǎn)生的抗氧化物質(zhì)可能有助于恢復(fù)SARS-CoV-2感染后的氧化還原穩(wěn)態(tài)。除了藥物干預(yù)外，減少疲勞和增加力量的有氧和阻力訓(xùn)練可能對(duì) COVID-19 患者的骨骼肌、骨骼、關(guān)節(jié)、結(jié)締組織和心肺健康有益。

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【后遺癥之?肺部和呼吸系統(tǒng)損傷】

SARS-COV-2是一種呼吸道病毒，發(fā)燒、咳嗽和呼吸困難是奧密克戎流行前COVID-19患者最常見的癥狀。COVID-19是一種多系統(tǒng)疾病，肺部是感染和損傷的主要目標(biāo)。在嚴(yán)重的情況下，它可能導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。COVID-19 早期恢復(fù)期的典型慢性癥狀之一是呼吸系統(tǒng)損傷。一項(xiàng)基于早期流行期間患者的研究表明，COVID-19 患者在感染后 30.1 個(gè)月時(shí)呼吸困難的患病率為 5%，在康復(fù)后 9 個(gè)月仍超過 7%。一項(xiàng)針對(duì)武漢住院患者的 2 年隨訪研究顯示，26% 的患者在感染后 6 個(gè)月出現(xiàn)呼吸困難，在感染后 14 年顯著降至 2%。一半的 COVID-19 患者在感染后 3 個(gè)月出現(xiàn)呼吸困難，50 歲以下的女性更容易患上這種疾病。因此，呼吸困難是疫情初期肺部和呼吸系統(tǒng)的主要長期COVID癥狀，恢復(fù)后對(duì)氧氣的需求增加，肺活量下降，心肺功能和運(yùn)動(dòng)能力受損。

COVID-19 患者的持續(xù)性呼吸道癥狀可能與肺纖維化的發(fā)展有關(guān)。重癥COVID-19患者在康復(fù)時(shí)的隨訪計(jì)算機(jī)體層掃描顯示纖維化間質(zhì)肺異常，導(dǎo)致肺一氧化碳擴(kuò)散能力降低，臨床上多用于評(píng)價(jià)肺的氣體交換能力。大量研究表明，COVID-19 患者的肺彌散能力下降。對(duì) COVID-1 康復(fù)者的 19 年隨訪顯示，其中近 25% 的人具有具有纖維化特征的持續(xù)性影像學(xué)異常。這些長期異常的發(fā)生率與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。在輕度至中度 COVID-2 康復(fù)者感染后 19 個(gè)月出現(xiàn)呼吸困難和咳嗽緩解，且感染后1年肺纖維化很少檢出，肺功能和運(yùn)動(dòng)能力均在正常范圍內(nèi)，表明輕度 COVID-19 患者發(fā)生長期肺 COVID 的風(fēng)險(xiǎn)可以忽略不計(jì)。嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴除病毒直接感染肺部外，還會(huì)損害正常組織和器官，造成肺損傷，導(dǎo)致呼吸困難等癥狀。嚴(yán)重的長期全身炎癥導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)和功能的持續(xù)異常。

肺損傷在相對(duì)健康的人群中表現(xiàn)得較輕。有長期 COVID 肺部癥狀的輕至中度 COVID-19 患者可考慮參加門診肺康復(fù)治療?；加袊?yán)重和合并癥的患者更可能出現(xiàn)持續(xù)的肺部癥狀。持續(xù)性肺損傷的藥物治療主要針對(duì)后者人群。尼達(dá)尼布和吡非尼酮是被批準(zhǔn)用于治療肺纖維化的藥物。組胺的釋放可以介導(dǎo)細(xì)胞因子風(fēng)暴，并且已經(jīng)確定阻斷組胺受體可以減輕COVID-19患者的肺部癥狀，這表明抗組胺藥治療可用于緩解由長期 COVID 肺部炎癥引起的肺部癥狀。

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