【研究背景】

近年來，光治療學(xué)引起了人們的極大興趣。與傳統(tǒng)的治療方法不同，光療結(jié)合了實(shí)時(shí)診斷和原位治療，由于非侵入性和低毒副作用使其成為一種很有前途的癌癥治療方法。光療包括光熱療法(photothermal therapy, PTT)?和光動(dòng)力療法(photodynamictherapy, PDT)，通常依靠光熱劑(photothermal agents, PTAs)和光敏劑(photosensitizers, PSs)將外部光能轉(zhuǎn)化為熱或活性氧(reactiveoxygen species, ROS)來消滅癌細(xì)胞。然而，單獨(dú)使用PTT和PDT的療效往往是有限的。PTT的抗腫瘤作用受到腫瘤細(xì)胞耐熱性發(fā)展的限制。同樣，腫瘤微環(huán)境缺氧阻礙了PDT的氧依賴性療效。值得注意的是，PTT與PDT的結(jié)合不僅繼承了光療的優(yōu)點(diǎn)，而且可以使兩種治療方法相輔相成，提高療效、減少毒副作用，是一種有效的治療策略。

【成果介紹】

為此，湖北大學(xué)易昌鳳教授團(tuán)隊(duì)選擇毒性低、制備簡(jiǎn)便的聚多巴胺(PDA)納米顆粒作為載體。在其表面可控生長(zhǎng)超薄二氧化錳(MnO2)納米片，并進(jìn)一步加載IR780分子后，得到了多功能光療納米粒子(PMIDA)。該納米粒子具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)將IR780加載在PDA載體上可以有效降低其生物毒性。(2)IR780和PDA的光熱效應(yīng)增強(qiáng)了PTT的抗腫瘤作用。(3) MnO2誘導(dǎo)腫瘤微環(huán)境中產(chǎn)生氧氣，解決了腫瘤缺氧困境，提高了PDT療效。(4) Mn2+作為造影劑，促進(jìn)核磁共振成像(MRI)T1加權(quán)。PMIDA納米平臺(tái)通過診療一體化，提高了治療的準(zhǔn)確性，降低了時(shí)間成本，增強(qiáng)了抗腫瘤效果，充分發(fā)揮了MRI引導(dǎo)的PTT/PDT協(xié)同作用的優(yōu)勢(shì)。

首先，該團(tuán)隊(duì)成功制備了PDA NPs，在其表面成功生長(zhǎng)和負(fù)載了MnO2納米片和IR780分子，得到了多功能光療PMIDA NPs，這些納米粒子尺寸均一、表面片層結(jié)構(gòu)清晰，錳元素均勻分布在每個(gè)納米粒子表面。（圖1）

接著，該團(tuán)隊(duì)對(duì)PMIDA NPs的尺寸穩(wěn)定性，產(chǎn)氧量及光熱、光動(dòng)特性進(jìn)行了驗(yàn)證，這為納米粒子在細(xì)胞和體內(nèi)的進(jìn)一步應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。（圖2）

緊接著，在細(xì)胞層面對(duì)PMIDA NPs進(jìn)行驗(yàn)證。通過細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)可知PMIDA NPs可以很好地被細(xì)胞攝取。在PMIDA NPs對(duì)細(xì)胞的暗毒性和光毒性實(shí)驗(yàn)中，?PMIDA NPs表現(xiàn)出較好的生物相容性，而經(jīng)激光照射后細(xì)胞的存活率明顯下降，說明PMIDA NPs有很好的光控作用，是一種具有治療“開關(guān)”功能的材料。此外，從細(xì)胞活死染實(shí)驗(yàn)中可以看到，相較于純PDA和游離的IR780，受光照后的PMIDA NPs對(duì)癌細(xì)胞有更大的殺傷作用，說明PMIDA NPs加成了PDA和IR780的光熱能力。在驗(yàn)證PMIDA NPs光動(dòng)能力的實(shí)驗(yàn)中，與游離的IR780相比，PMIDA NPs在細(xì)胞中有更強(qiáng)的ROS生成能力。（圖3-4）

然后，體內(nèi)MRI實(shí)驗(yàn)表明，PMIDANPs是一種優(yōu)秀的MRI造影劑，循環(huán)24 h后可在體內(nèi)有效積累，為后續(xù)的體內(nèi)治療提供指導(dǎo)和預(yù)后評(píng)估。（圖5）

最后，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，從尾靜脈注射的PMIDA NPs能有效聚集在腫瘤組織中。與設(shè)計(jì)預(yù)期一致，所有結(jié)果表明PMIDA NPs具有良好的生物相容性，在激光誘導(dǎo)下表現(xiàn)出較好的PTT/PDT效果，因此，我們認(rèn)為PMIDA NPs在腫瘤治療領(lǐng)域具有巨大的潛力，將為腫瘤的多功能光療提供一個(gè)新的視角。（圖6-7）

原理圖.PMIDA NPs的制備和應(yīng)用原理

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圖1 PMIDA NPs分別在pH 7.4 PBS中(a)和在pH 5.5 PBS + 0.3 mM H2O2中(b)孵育10 min后的TEM圖像。(c) PDA(黑色)和PMIDA(紅色)水合粒徑大小。(d)相同濃度的PDA(黑色)、PMDA(紅色)和PMDA(藍(lán)色)NPs的紫外可見光譜。(e) PMIDA NPs制備過程中zeta電位的變化。?(f)PMIDA NPs [Mn] 2p峰的XPS譜。(g) PMIDA NPs的場(chǎng)發(fā)射掃描電鏡(FESEM)圖像及相應(yīng)的EDS分析結(jié)果。(h)PMIDA NPs元素分析圖。

圖2 (a) PCS測(cè)試4周內(nèi)純PDA(黑色)和PMIDA(紅色)的尺寸變化。(b)?不同條件下的氧氣生成。(c)水(黑色)、IR780(紅色)或PMIDA(藍(lán)色)與SOSG反應(yīng)的熒光變化。?(d)?相同條件下PDA、IR780和PMIDA的溫度變化曲線。(e)?近紅外激光輻照IR780和PMIDA三個(gè)開/關(guān)周期的溫度變化曲線。(f)PMIDA NPs的線性時(shí)間曲線-ln(T/ Tmax)；插圖顯示PMIDA NPs溶液在808 nm, 1 W/cm2, 10分鐘的激光照射下的光熱效應(yīng)。(g) IR780及PMIDA NPs的光熱圖像。

圖3 (a) 4T1細(xì)胞對(duì)PMIDA NPs的細(xì)胞攝取。(b)不同濃度的PMIDA NPs或游離IR780孵育24 h后，4T1細(xì)胞的相對(duì)細(xì)胞活力。(c)808 nm激光(1W/cm2)照射不同濃度的PMIDA NPs 10 min后細(xì)胞存活率為4T1。(d) PBS、IR780、PDA和PMIDA處理4T1細(xì)胞后，在808nm激光照射(1W/cm2, 10 min)下對(duì)4T1細(xì)胞進(jìn)行Calcein-AM和PI活死雙細(xì)胞染色。

圖4 IR780組、材料組和激光組的ROS熒光圖像。在最右側(cè)的圖像中，用流式細(xì)胞儀定量熒光強(qiáng)度。

圖5 (a)對(duì)不同濃度的PMIDA NPs進(jìn)行體外T1-MR成像。(b) Mn2+濃度與1/T1的線性擬合。(c)4T1腫瘤切片T1加權(quán)MR信號(hào)對(duì)應(yīng)的歸一化信號(hào)強(qiáng)度增強(qiáng)。?(d)4T1荷瘤小鼠靜脈注射PMIDA NPs前后的體內(nèi)MR圖像。

圖6 (a)注射PMIDA NPs小鼠的血液循環(huán)。(b)注射24h后PMIDA NPs在小鼠體內(nèi)的組織分布。

圖7 (a)光熱成像圖片。14天內(nèi)小鼠體重(b)和相對(duì)腫瘤體積(c)的變化。?(d)14天治療期后腫瘤組織的最終重量。(e)不同治療方法治療后14天的腫瘤圖像。(f)小鼠存活率。(g)H&E染色和TUNEL染色的腫瘤圖像。

? 綜上所述，該團(tuán)隊(duì)成功制備了一種診療一體化納米粒子——PMIDA，用于MRI引導(dǎo)的多功能光線治療。該納米粒子很好地繼承光療毒性低、副作用少等優(yōu)點(diǎn)，極大限度地?fù)P其優(yōu)、避其弊。此外，PDA誘導(dǎo)MnO2原位生長(zhǎng)不僅能有效防止藥物滲漏，還能有效促進(jìn)IR780介導(dǎo)的PDT的作用。與傳統(tǒng)的PDA納米顆粒相比，PMIDA具有更高的光熱效應(yīng)，同時(shí)在促進(jìn)IR780靜脈注射方面具有良好的應(yīng)用前景。

湖北大學(xué)博士生莫智敏、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院博士生邱夢(mèng)君為論文共同第一作者，易昌鳳教授（湖北大學(xué)）、熊枝繁教授（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院）、廖光福教授（中國(guó)地質(zhì)大學(xué)（武漢））和楊盛力教授（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院）為該文章的共同通訊作者。

【作者簡(jiǎn)介】

易昌鳳，博士生導(dǎo)師、教授，主要研究領(lǐng)域：功能性聚合物、聚合物乳液、納米（功能）微球。

廖光福，研究員/教授，于2020年6月獲得中山大學(xué)材料物理與化學(xué)專業(yè)的博士學(xué)位。之后于香港中文大學(xué)機(jī)械與自動(dòng)化工程系從事副研究員，于2021年8月在中國(guó)地質(zhì)大學(xué)擔(dān)任研究員職位。他的研究主要包括聚合物合成與應(yīng)用、氧化還原流電池、納米結(jié)構(gòu)材料、光電催化、生物材料、氣體儲(chǔ)存和能量轉(zhuǎn)換等。至今已經(jīng)在Progressin Materials Science、Energy & Environmental Science、Trends in Chemistry、ACS Catalysis、Nano Energy、Macromolecules、Small、Journal of Materials ChemistryA、Journalof Catalysis、ChemicalEngineering Journal、Nano Reseach?等國(guó)際著名刊物發(fā)表?SCI?論文40余篇，授權(quán)專利?10?篇。論文引用?1400次，H-index23。并長(zhǎng)期擔(dān)任ACSNano、Macromolecules、Applied Catalysis B:Environmental、ACS AppliedMaterials & Interfaces、Chemical Engineering Journal、The Journal of PhysicalChemistry C等國(guó)際著名期刊審稿人。

【文章信息】

Mo Z., Qiu M., Zhao K.et al.?Multifunctionalphototheranostic nanoplatform based on polydopamine-manganese dioxide-IR780iodide for effective magnetic resonance imaging-guided synergisticphotodynamic/photothermal therapy.

Journal of Colloid and Interface Science,2021.?

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