大部分糖尿病患者都伴隨著慢性腎臟疾病，糖尿病腎病(DKD)是一種十分常見的糖尿病并發(fā)癥，可導(dǎo)致終末期腎臟疾病，增加過早死亡的風(fēng)險(xiǎn)，目前除了改善糖尿病護(hù)理外，還未有可行的治療措施[1]。

△我國糖尿病腎病治療率不足50%

日前，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一篇論文，通過對40項(xiàng)相關(guān)研究進(jìn)行整理和歸納，總結(jié)了關(guān)于干細(xì)胞及其衍生產(chǎn)物在糖尿病腎病中的效果，探討了相關(guān)因素對治療結(jié)果的影響，綜合分析后獲得的結(jié)論是，細(xì)胞治療有利于改善糖尿病動(dòng)物的腎臟功能，為進(jìn)一步臨床治療糖尿病腎病提供了證據(jù)[2]。

干細(xì)胞及其衍生物被用來治療糖尿病腎病

研究表明，多種干細(xì)胞及其產(chǎn)物在治療糖尿病腎病中表現(xiàn)為有效性，包括間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)、臍帶和羊水干細(xì)胞(UC/AF)、非間充質(zhì)干細(xì)胞/基質(zhì)細(xì)胞(non-MSC)和細(xì)胞產(chǎn)物——外泌體、細(xì)胞外囊泡、微囊泡或條件培養(yǎng)基。

其中間充質(zhì)干細(xì)胞研究最為廣泛。間充質(zhì)干細(xì)胞的自我更新和適應(yīng)能力強(qiáng)，以及低免疫原性等特點(diǎn)使其在移植治療領(lǐng)域獲得成功。接受異種移植間充質(zhì)干細(xì)胞的糖尿病模型動(dòng)物血清肌酐和尿素明顯降低，糖尿病引起的腎小球硬化等組織學(xué)改變得到改善，蛋白尿減少。

研究還發(fā)現(xiàn)，其他細(xì)胞類型在改善腎臟預(yù)后方面有同樣的效果，臍帶和羊水干細(xì)胞可以減少肌酐、纖維化、炎癥以及蛋白尿；骨髓干細(xì)胞在減少腎小球/間質(zhì)纖維化和氧化應(yīng)激方面同樣有效；細(xì)胞產(chǎn)物(細(xì)胞外囊泡和條件培養(yǎng)基)的抗纖維化效果明顯，甚至優(yōu)于細(xì)胞輸注法[2]。

圖片來自文獻(xiàn)2

間充質(zhì)干細(xì)胞改善腎臟功能

不同的細(xì)胞治療改善腎臟功能的機(jī)制不同，以間充質(zhì)干細(xì)胞為例，大量研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可改善DKD臨床相關(guān)指標(biāo)的嚴(yán)重程度，包括蛋白尿；血清肌酐/尿素；腎小球肥大、系膜擴(kuò)張、硬化；足突數(shù)；還有腎小管損傷和間質(zhì)纖維化等[3]。

間充質(zhì)干細(xì)胞改善腎功能依賴于其強(qiáng)大的旁分泌作用，通過釋放細(xì)胞外小泡，促進(jìn)細(xì)胞與細(xì)胞的相互作用，重新激活內(nèi)源性腎臟修復(fù)系統(tǒng)。

圖片來自參考文獻(xiàn)[4]

在損傷的腎臟中，間充質(zhì)干細(xì)胞釋放抗纖維化和抗凋亡因子——肝細(xì)胞生長因子HGF、促血管生成因子——血管內(nèi)皮生長因子，和抗炎因子——吲哚胺2,3脫氧酶；前列腺素E2，減少受損腎臟的腎小球硬化、間質(zhì)纖維化和氧化應(yīng)激。

同時(shí)間充質(zhì)干細(xì)胞還具有免疫調(diào)節(jié)作用，下調(diào)促炎因子，減少巨噬細(xì)胞與單核細(xì)胞浸潤；此外，凋亡的間充質(zhì)干細(xì)胞被巨噬細(xì)胞吞噬，促進(jìn)了巨噬細(xì)胞向抗炎表型轉(zhuǎn)變，上調(diào)抗炎因子IL-10，抑制腎小管間質(zhì)炎癥反應(yīng)[4]。

除了糖尿病腎病，間充質(zhì)干細(xì)胞修復(fù)腎臟作用已經(jīng)在一些腎臟疾病的動(dòng)物模型中得到證實(shí)，包括腎血管性疾病、狼瘡性腎炎、化療誘導(dǎo)腎損傷、急性腎損傷和腎移植。

干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床進(jìn)展

在過去十年中，關(guān)于糖尿病腎病的研究項(xiàng)目增加兩倍多，已經(jīng)證實(shí)干細(xì)胞療法可以改善糖尿病動(dòng)物的腎功能，不過全球范圍內(nèi)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)仍處于早期階段。

在一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照、劑量遞增臨床研究中，將同種異體間充質(zhì)前體細(xì)胞(MPC)組成的細(xì)胞產(chǎn)品rexlemestrocel-L，單次靜脈輸注在30名糖尿病腎病成人患者中。12周和24周隨訪的結(jié)果表明，干細(xì)胞治療無急性不良事件發(fā)生，表現(xiàn)為安全性。而且與接受安慰劑的受試者相比，接受細(xì)胞輸注的受試者在隨訪期間的eGFR下降幅度更小，腎臟損傷幅度降低[5]。

圖片來自參考文獻(xiàn)[5]

最近，來自多個(gè)歐洲國家(英國，比利時(shí)、荷蘭、德國和意大利)啟動(dòng)了一個(gè)項(xiàng)目NEPHSTROM ，該項(xiàng)目將進(jìn)行多地點(diǎn)、雙盲隨機(jī)和劑量遞增的的I/II期臨床試驗(yàn)，評價(jià)間充質(zhì)干細(xì)胞治療糖尿病腎病的安全性，同時(shí)證明單一間充質(zhì)干細(xì)胞治療對糖尿病腎病五個(gè)主要方面的潛力——高血壓、炎癥、纖維化、氧化應(yīng)激和蛋白尿，為那些有最佳藥物干預(yù)、但仍存在進(jìn)行性蛋白尿的糖尿病腎病患者帶來了希望。

未來研究方向

目前，大量實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)為干細(xì)胞治療糖尿病腎病的臨床試驗(yàn)提供了理論基礎(chǔ)。為了使間充質(zhì)干細(xì)胞和其他干細(xì)胞療法在未來廣泛應(yīng)用于糖尿病腎病，還需開展更多的研究工作，包括：

1干細(xì)胞治療糖尿病腎病動(dòng)物模型功效的進(jìn)一步驗(yàn)證和作用機(jī)制研究；　

2鑒定與糖尿病腎病不同階段和體內(nèi)間充質(zhì)干細(xì)胞作用機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，以及開展II/III期臨床試驗(yàn)；

3在不同嚴(yán)重程度的糖尿病腎病中，選擇性使用不同組織來源的細(xì)胞/產(chǎn)物和不同的給藥劑量來開發(fā)最佳修復(fù)策略，從而使新型細(xì)胞療法在人類糖尿病腎病中成功的進(jìn)行臨床轉(zhuǎn)化。

傳統(tǒng)方法治療腎病的結(jié)果尚不盡人意，干細(xì)胞技術(shù)憑著它強(qiáng)大的免疫抑制效果、抗炎特性和分化潛能等，成為了糖尿病腎病治療的熱點(diǎn)研究方向，相信未來會(huì)取得更大的突破。

參考文獻(xiàn)：

[1] Thomas MC, Brownlee M, Susztak K, Sharma K, Jandeleit-Dahm KA, Zoungas S, Rossing P, Groop PH, Cooper ME. Diabetic kidney disease. Nat Rev Dis Primers. 2015 Jul 30;1:15018.

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[2] Hickson LJ, Abedalqader T, Ben-Bernard G, Mondy JM, Bian X, Conley SM, Zhu X, Herrmann SM, Kukla A, Lorenz EC, Kim SR, Thorsteinsdottir B, Lerman LO, Murad MH. A systematic review and meta-analysis of cell-based interventions in experimental diabetic kidney disease. Stem Cells Transl Med. 2021 Jun 9. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34106528/

[3] Griffin TP, Martin WP, Islam N, O'Brien T, Griffin MD. The Promise of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016 May;16(5):42.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27007719/

[4] Griffin TP, Martin WP, Islam N, O'Brien T, Griffin MD. The Promise of Mesenchymal Stem Cell Therapy for Diabetic Kidney Disease. Curr Diab Rep. 2016 May;16(5):42.

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[5] Packham DK, Fraser IR, Kerr PG, Segal KR. Allogeneic Mesenchymal Precursor Cells (MPC) in Diabetic Nephropathy: A Randomized, Placebo-controlled, Dose Escalation Study. EBioMedicine. 2016 Oct;12:263-269.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27743903/