蛋白水解靶向嵌合體（proteolysis targeting chimeras，PROTACs）通過連接基團(tuán)將靶蛋白配體與E3連接酶配體利用化學(xué)鍵連接，將E3連接酶“募集”到靶蛋白附近，并利用細(xì)胞內(nèi)的泛素-蛋白酶體系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)靶蛋白的泛素化標(biāo)記和蛋白降解。靶蛋白一旦被降解，PROTACs分子便游離出來，參與到下一輪的蛋白結(jié)合-降解循環(huán)中，表現(xiàn)出超化學(xué)計(jì)量比的催化特性。　

?針對Bcl-2家族蛋白，通過設(shè)計(jì)靶向Bcl-2家族蛋白的PROTACs分子，多輪催化靶蛋白的泛素化及降解，補(bǔ)償Bcl-2/Mcl-1抑制劑親和力較弱的缺陷；同時(shí)通過與不同靶蛋白分別形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三者復(fù)合物，實(shí)現(xiàn)了選擇性降解Bcl-2和Mcl-1蛋白，獲得能夠靶向PPIs靶點(diǎn)的PROTACs。

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構(gòu)效關(guān)系分析結(jié)合分子動(dòng)力學(xué)模擬表明了PROTACs分子結(jié)構(gòu)中合適長度和構(gòu)象的連接基團(tuán)，可以使不同靶蛋白與E3連接酶分別形成穩(wěn)定的靶蛋白-PROTAC-E3連接酶三者復(fù)合物，從而以一個(gè)非選擇性的Bcl-2家族蛋白為基礎(chǔ)，獲得了選擇性的Bcl-2家族蛋白PROTACs。

5-endo-BCN-pentanoic acid、5-Ethynyl-2'-deoxyuridine、5-Maleimidovaleric acid、、6-Bromohexylphosphonic acid、6-Maleimidocaproic acid sulfo-NHS、6-Maleimidocaproic acid-PFP ester、6-Maleimidocapronic acid、7-O-(Amino-PEG4)-paclitaxel、7-O-(Cbz-N-amido-PEG4)-paclitaxel

類固醇激素AR的PROTAC

受體酪氨酸激酶ALK的PROTAC

酪氨酸激酶 BRD4的PROTAC

絲氨酸–蘇氨酸激酶CDK8-PROTAC

酪氨酸激酶3(FLT3)-PROTAC

蛋白降解靶向聯(lián)合體PROTAC技術(shù)

靶向突變型SHP2-PROTAC小分子

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瑞禧WFF.2022.7