PROTAC降解的前提—三元復(fù)合物的形成

PROTAC介導(dǎo)的蛋白降解是UPS依賴的，而POI-PROTAC-E3三元復(fù)合物的形成是靶蛋白被成功降解的前提。目前，“鐘”形模型常用來描述三元復(fù)合物的形成。文獻(xiàn)里經(jīng)常提到的hook effect也可以用該模型來解釋，即PROTAC在較大濃度的時候優(yōu)先形成的是POI-PROTAC和E3-PROTAC兩種二元復(fù)合物，影響三元復(fù)合物的形成，所以PROTAC的降解活性并不是嚴(yán)格的濃度依賴性，在較大濃度時會出現(xiàn)降解活性下降的反常現(xiàn)象。三元復(fù)合物的形成并不是嚴(yán)格的與PROTAC的親和力呈正相關(guān)，因?yàn)槠湟彩艿絇PI（蛋白蛋白相互作用）的影響。協(xié)同效應(yīng)（cooperativity，α）常被用來描述POI和E3之間相互作用對三元復(fù)合物穩(wěn)定性的影響。當(dāng)α大于1時，POI和E3是正協(xié)同效應(yīng)，對三元復(fù)合物的形成有利，反之則不利。

PROTAC分子的設(shè)計(jì)主要應(yīng)考慮以下幾方面的問題:1)連接位置需要根據(jù)小分子與靶蛋白的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)進(jìn)行確定,以確保連接鏈不會影響到配體與靶蛋白的結(jié)合,同時還要考慮當(dāng)靶蛋白與E3泛素連接酶拉近時,靶蛋白上相應(yīng)的位置是否有賴氨酸以便使其進(jìn)行泛素化。2)連接鏈的長度和組成不能影響PROTAC分子的溶解性和透膜性。3)E3泛素連接酶的選擇應(yīng)當(dāng)與靶點(diǎn)蛋白對應(yīng))。4)綜合考慮體內(nèi)蛋白的再生過程和去泛素化過程,降解速率需高于靶蛋白的再生速率。

中文名稱：十二乙二醇單對甲苯磺酸酯

英文名稱：PEG12-Tos

CAS：1050500-41-8

分類：PROTAC技術(shù)

狀態(tài)：固體/粉末/溶液

產(chǎn)品規(guī)格：mg

保存：冷藏

儲藏條件：-20℃

儲存時間：1年

用途：科研

溫馨提醒：僅供科研，不能用于人體實(shí)驗(yàn)

相關(guān)：

CAS109789-40-4

CAS109792-60-1

CAS1101668-39-6

CAS110429-45-3

CAS111790-37-5

瑞禧WFF.2023.9