間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病的研究已經(jīng)進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)20年，獲得了很多令人興奮的臨床前數(shù)據(jù)和臨床結(jié)果，越來(lái)越多的科學(xué)家開(kāi)始關(guān)注這個(gè)領(lǐng)域，來(lái)自國(guó)際著名期刊《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的一篇綜述總結(jié)了近些年來(lái)間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病的基礎(chǔ)研究和臨床研究的結(jié)果，討論總結(jié)道，間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病有著非常良好的應(yīng)用前景。

冠心病是威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”

缺血性心臟病，也就是人們通常稱的冠心病，它是一種心肌損害的病癥，主要是因?yàn)槿梭w心臟冠脈血液循環(huán)系統(tǒng)發(fā)生改變而造成的，目前研究發(fā)現(xiàn)普遍的病因是心血管冠狀動(dòng)脈硬化，冠脈越來(lái)越狹小、不順暢，進(jìn)而使心臟的血液循環(huán)系統(tǒng)遇阻。

根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2019年全球衛(wèi)生估計(jì)報(bào)告》的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，自2000到2019的20年時(shí)間里，缺血性心臟病位列全人類致死原因第一位, 占世界總死亡人數(shù)的16%，是威脅人類健康的“頭號(hào)殺手”，并且患病人數(shù)呈現(xiàn)明顯的增加趨勢(shì)，20年增加了200多萬(wàn)人。

圖片來(lái)自《2021年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)》

間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟?。?0年的研究歷程

?對(duì)大部分晚期心臟病患者來(lái)說(shuō)，心臟移植是其惟一選擇，但供體缺乏、長(zhǎng)期使用免疫抑制劑的不良反應(yīng)、預(yù)后的不確定性以及費(fèi)用高昂等原因嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和生存率。隨著細(xì)胞療法的技術(shù)不斷發(fā)展，干細(xì)胞療法為缺血性心臟病提供了新的思路。

https://stemcellsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/sctm.19-0340

間充質(zhì)干細(xì)胞獲取相對(duì)容易，免疫源性低，在體外培養(yǎng)容易大量擴(kuò)增且仍然保留“干細(xì)胞”特性，而成為修復(fù)損傷心肌的最佳候選細(xì)胞。

關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞和祖細(xì)胞刺激心臟再生能力已經(jīng)研究了20年，多項(xiàng)臨床前數(shù)據(jù)和臨床研究結(jié)果表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療心臟病有著非常良好的應(yīng)用前景。

NO.1? ?間充質(zhì)干細(xì)胞刺激心臟細(xì)胞的增殖和分化

間充質(zhì)干細(xì)胞由于具備分化成成體細(xì)胞的潛能，目前多項(xiàng)研究表明通過(guò)富含多種生長(zhǎng)因子培養(yǎng)基定向的誘導(dǎo)，可以使間充質(zhì)干細(xì)胞分化成不同類型的心肌細(xì)胞，用于心臟的修復(fù)[1]。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)【1】

早在2004年的一項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)在小鼠體內(nèi)和體外模型中，心肌梗死后都可以通過(guò)動(dòng)員非造血間充質(zhì)干細(xì)胞分化成心肌細(xì)胞，達(dá)到治療疾病的目的【2】。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)【2】

隨后，在2010年，研究人員利用與人類心臟最為相近的豬的模型中驗(yàn)證了間充質(zhì)干細(xì)胞可以刺激心臟細(xì)胞的增殖和分化這一結(jié)論，在這項(xiàng)研究中還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞可以分化成肌細(xì)胞和血管，并且具有調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞生長(zhǎng)發(fā)育的功能【3】。

NO.2? ?間充質(zhì)干細(xì)胞分泌生長(zhǎng)因子促進(jìn)心臟修復(fù)

目前研究還發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞還可以分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，這些因子以可溶性形式被釋放，并在外泌體和細(xì)胞外囊泡(EVs)中釋放。

圖片來(lái)自文獻(xiàn)【5】

截止到目前已經(jīng)有關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞分泌因子的30多項(xiàng)研究被開(kāi)展，鑒定出多種因子具有潛在的治療心臟病的功能。

多個(gè)課題組已經(jīng)報(bào)道間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的生長(zhǎng)因子對(duì)心臟修復(fù)和再生有很大的益處。在急性MI大鼠模型中，使用來(lái)自培養(yǎng)間充質(zhì)干細(xì)胞的培養(yǎng)基能夠使大鼠保持心肌收縮能力，抑制心肌細(xì)胞的凋亡，并促進(jìn)受損組織中形成新血管的形成【4】。? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?

NO.3??間充質(zhì)干細(xì)胞外泌體減少心肌細(xì)胞凋亡

最近的研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞 的治療效果在很大程度上是由于其分泌的囊泡和外泌體。

最近的一項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞釋放出富含miR-22的外泌體，這些外泌體可以通過(guò)共培養(yǎng)的心肌細(xì)胞的胞吞作用進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。miR-22通過(guò)與甲基CpG結(jié)合蛋白2 (Mecp2) 的相互作用阻止心肌細(xì)胞的凋亡【5】，另一個(gè)課題組也報(bào)道了間充質(zhì)干細(xì)胞分泌的外泌體可以通過(guò)不同的調(diào)控機(jī)制減少心肌細(xì)胞的凋亡。

研究證實(shí)安全性和有效性

在多種動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中都表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病具有良好的效果。自2011年以來(lái)，開(kāi)展了多項(xiàng)關(guān)于間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病的臨床研究，并取得了一些積極有效的結(jié)果。

同時(shí)數(shù)據(jù)表明間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病具有很高的安全性，在一項(xiàng)包含有輕度、中度至重度心絞痛的31名患者實(shí)驗(yàn)中。間充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)心肌內(nèi)注射遞送至體內(nèi)，所有實(shí)驗(yàn)者接受6個(gè)月的隨訪。期間沒(méi)有出現(xiàn)與細(xì)胞實(shí)驗(yàn)相關(guān)的室性心律失?；蚱渌饕涣夹呐K事件【6】。

多項(xiàng)研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，能明顯改善心臟功能，減少心肌梗死面積，明顯降低心肌梗死復(fù)發(fā)率和死亡率。

截止2021年6月，在美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院的臨床試驗(yàn)注冊(cè)網(wǎng)站（clinicaltrials.gov）上有關(guān)間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病臨床項(xiàng)目達(dá)到56項(xiàng)。近幾年來(lái)呈現(xiàn)不斷增多的趨勢(shì)，顯示出巨大的應(yīng)用潛力和前景。

目前大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，在體內(nèi)和體外間充質(zhì)干細(xì)胞都表現(xiàn)出良好的缺血性心臟病的治療效果。

備注：表格內(nèi)容整理自Stem Cell Translational Medicine，具體項(xiàng)目信息可以利用編號(hào)在clinicaltrials.gov網(wǎng)站上查詢

然而，不同的研究結(jié)果表明患者的個(gè)體差異、不同的細(xì)胞培養(yǎng)方式、移植方式和劑量、試驗(yàn)觀測(cè)數(shù)據(jù)基準(zhǔn)線不同等因素可能都會(huì)影響到研究結(jié)果，多數(shù)研究缺乏系統(tǒng)性的對(duì)照和長(zhǎng)期隨訪結(jié)果，并且間充質(zhì)干細(xì)胞發(fā)揮作用的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步探討，未來(lái)仍然需要大量的臨床實(shí)驗(yàn)證據(jù)。

總體來(lái)說(shuō)，間充質(zhì)干細(xì)胞治療缺血性心臟病的安全性和可行性都已經(jīng)得到證實(shí)，前期廣闊。

參考文獻(xiàn)：

【1】Ward MR, Abadeh A, Connelly KA. Concise Review: Rational Use of Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Ischemic Heart Disease. Stem Cells Transl Med. 2018 Jul;7(7):543-550.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665255/

【2】Kawada H.?Nonhematopoietic mesenchymal stem cells can be mobilized and differentiate into cardiomyocytes after myocardial infarction.?Blood?2004;104:3581–3587.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15297308/

【3】?Leiker M,?Suzuki G,?Iyer VS?et al.?Assessment of a nuclear affinity labeling method for tracking implanted mesenchymal stem cells.?Cell Transplant?2008;17:911–922.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19069634/

【4】Takahashi M,?Li TS,?Suzuki R?et al.?Cytokines produced by bone marrow cells can contribute to functional improvement of the infarcted heart by protecting cardiomyocytes from ischemic injury.?Am J Physiol Heart Circ Physiol?2006;291:H886–H893.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16603697/

【5】?Feng Y,?Huang W,?Wani M?et al.?Ischemic preconditioning potentiates the protective effect of stem cells through secretion of exosomes by targeting Mecp2 via miR-22.?PLoS One?2014;9:e88685.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24558412/

【6】?Friis T,?Haack-S?rensen M,?Mathiasen AB?et al.?Mesenchymal stromal cell derived endothelial progenitor treatment in patients with refractory angina.?Scand Cardiovasc J?2011;45:161–168

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21486102/