三年的新冠大流行，為我們系統(tǒng)觀察免疫系統(tǒng)對抗病毒時的性別差異創(chuàng)造了難得的機會。

撰文 | Catherine Offord

編譯| XZ

全球新冠大流行到現(xiàn)在已持續(xù)近三年，在這場人類與病毒的戰(zhàn)爭中，男女之間對抗病毒的差異也逐漸清晰。早在2020年2月，也就是新冠大流行暴發(fā)的初期，研究人員就觀察到，盡管男性和女性感染新冠病毒的人數(shù)相接近，但男性似乎更有可能死于這種疾病[1]。

隨著新冠病毒病的病例不斷增長，這種差異性的證據(jù)也不斷顯現(xiàn)。根據(jù)非洲人口與健康研究中心（APHRC）的數(shù)據(jù)顯示[2]，盡管世界各國對于新冠疫情的統(tǒng)計數(shù)據(jù)差異很大，但從整體來看，男性患者住院的可能性比女性患者高20%左右，并且一旦住院，男性更有可能需要重癥監(jiān)護，甚至可能死亡。

“性別不同導(dǎo)致免疫功能差異化”這個議題之前并不受人關(guān)注，但在過去幾年里，這一觀念已經(jīng)在研究界占據(jù)了一席之地。例如，對2003年SARS和2013-2014年MERS暴發(fā)數(shù)據(jù)的分析表明[3, 4]，男性患者的死亡風(fēng)險高于女性。然而另一方面，自身免疫疾病如紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等，則在女性中更為普遍。這些疾病被認為是由抗病毒免疫途徑的過度激活引起的，因此，免疫激活也就像硬幣一樣存在兩面性，有好也有壞。

二十多年來，霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院的生物學(xué)家Sabra Klein一直在研究病毒感染的免疫反應(yīng)，并表示新冠疫情正在幫助我們揭示傳染病生物學(xué)中的一個重要事實，即，病毒和其他病原體對女性和男性的影響是不相同的，前者具有兩條X染色體，而后者具有一條X染色體和一條Y染色體，這些差異的體現(xiàn)可能均需要從生物學(xué)角度來探索。

免疫反應(yīng)中的性別差異

早期，研究人員在研究哺乳動物免疫系統(tǒng)時，發(fā)現(xiàn)雌性面對病毒感染時產(chǎn)生的免疫反應(yīng)往往高于雄性，這種差異在先天免疫反應(yīng)中尤為明顯。

德國漢堡Heinrich Pette研究所的免疫學(xué)家Marcus Altfeld的團隊長期專注于研究toll樣受體7（TLR7）。這是一種能識別并結(jié)合病毒單鏈RNA的蛋白質(zhì)，也是病毒入侵細胞的早期預(yù)警信號。早在2009年，當(dāng)時還在哈佛醫(yī)學(xué)院的Altfeld和他的同事們觀察到[5]，當(dāng)面對少量艾滋病毒RNA的刺激時，女性中攜帶TLR7的漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）產(chǎn)生的干擾素明顯多于男性；此外，與男性相比，女性中的中性粒細胞（具有吞噬作用）對I型干擾素（一種由免疫細胞釋放的細胞因子）信號也更加敏感[6]。

不僅如此，近幾年研究還發(fā)現(xiàn)，適應(yīng)性免疫也存在這種差異。例如， Klein用流感疫苗實驗研究小鼠對免疫刺激的反應(yīng)[7]，發(fā)現(xiàn)雌鼠往往產(chǎn)生更高的中和抗體反應(yīng)。同時，也有多項研究[8]發(fā)現(xiàn)，女性（包括兒童和成人）的輔助性T細胞數(shù)量高于男性，這種細胞能夠促進大量適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的激活。

Tips

先天免疫反應(yīng)，是指機體對進入體內(nèi)的抗原物質(zhì)的一種無選擇性的排斥、清除功能。

適應(yīng)性免疫，又稱特異性免疫，是一種經(jīng)由與特定病原體接觸后，產(chǎn)生能識別并針對特定病原體啟動的免疫反應(yīng)。

女性免疫反應(yīng)更強，可能有助于對抗體內(nèi)的病毒數(shù)量，例如在艾滋病毒感染后的頭幾年，女性的病毒載量往往比男性低得多。此外，接種流感、黃熱病、登革熱等其它病毒疫苗后，女性似乎比男性產(chǎn)生了更好的保護性抗體反應(yīng)[9]。但是，從健康角度來看，事情還有另一面：這種過度活躍的免疫反應(yīng)也可能使女性更容易患自身免疫性疾病。

面對新冠病毒時的免疫性別差異

在過去的一年中，許多醫(yī)學(xué)研究報告稱[10]，男性比女性更有可能死于由新型冠狀病毒引起的新冠病毒病。盡管各國的疾病統(tǒng)計數(shù)據(jù)有很大差異，但從生物學(xué)角度看，出現(xiàn)這種免疫差異似乎也是合理的。

下面就一起來看下，在面對新冠病毒感染時，男女之間的免疫差異性體現(xiàn)在哪里。

病毒入侵

圖源：Scott Leighton

新冠病毒通過與人體細胞膜蛋白ACE2和TMPRSS2結(jié)合，從而進入人體細胞。這兩種膜蛋白在男女中的表達有所差異，其中ACE2的表達可能被雌激素下調(diào)，而TMPRSS2卻能被雄激素上調(diào)，這種調(diào)控結(jié)果可能會導(dǎo)致男性存在更大的感染風(fēng)險。

感染早期反應(yīng)

圖源：Scott Leighton

病毒進入人體后被漿細胞樣樹突狀細胞（pDC）吞噬，之后病毒的RNA被細胞中的蛋白質(zhì)TLR7識別并結(jié)合，pDC細胞也隨之被激活，分泌抗病毒因子（干擾素）。由于TLR7是由X染色體編碼的，而女性有兩條X染色體，故女性產(chǎn)生的免疫反應(yīng)也更大；此外，女性的雌激素也可使pDC細胞等免疫細胞的活性增強。

先天免疫

圖源：Scott Leighton

在參與先天免疫的細胞中，如中性粒細胞，面對病毒感染時，女性比男性表現(xiàn)出更高的活性。這些細胞可以受到性激素的調(diào)節(jié)，與男性相比，女性的這些細胞可能具有更成熟的表型，能夠更好地應(yīng)對病毒感染。此外，其他免疫細胞，如自然殺傷細胞（NK細胞）和巨噬細胞，也顯示出性別差異，這或許有助于解釋女性中出現(xiàn)更強免疫反應(yīng)的原因。

適應(yīng)性免疫

圖源：Scott Leighton

病毒進入人體細胞之后，除了啟動先天免疫之外，還會啟動特異性免疫（適應(yīng)性免疫）。此時，被感染的細胞會將病毒抗原呈遞給T細胞和B細胞，引發(fā)T、B細胞免疫反應(yīng)。其中T細胞會分化為TH細胞（輔助性T細胞，可輔助激活B細胞）和CTL細胞（細胞毒性殺傷T細胞，殺傷受感染的細胞），而B細胞在TH細胞的輔助作用下，也會分化成漿細胞，從而產(chǎn)生針對病毒抗原的抗體。有研究表明[11]，在面對新冠病毒感染時，女性產(chǎn)生的抗體高于男性并且T細胞響應(yīng)也更強。

免疫性別差異是怎樣產(chǎn)生的？

近些年來，隨著對免疫性別差異的研究深入，科學(xué)家漸漸地將這種差異歸因于性激素濃度的變化，即，男性主要產(chǎn)生睪酮等雄性激素，女性主要產(chǎn)生雌激素和孕酮。

某些研究可以支持這一觀點。有人發(fā)現(xiàn)[12]，提前使用雌激素刺激細胞，可以降低細胞被艾滋病毒入侵的可能性。此外，與男性免疫細胞相比，女性中性粒細胞具有更成熟的表型，能更好地對干擾素刺激做出反應(yīng)，并且使用雌二醇（最普遍的雌激素類型）來處理未成熟的中性粒細胞，可將其表型推向成熟[6]。進一步的證據(jù)則發(fā)現(xiàn)，女性絕經(jīng)后患某些疾病的風(fēng)險會發(fā)生變化[13]，例如，絕經(jīng)后婦女對流感疫苗的免疫反應(yīng)弱于絕經(jīng)前婦女。

類似的情況也發(fā)生在新冠病毒感染中。發(fā)表在medRxiv上的一項研究表明[14]，在相同年齡段中，絕經(jīng)后的女性比絕經(jīng)前的女性更容易被新冠病毒感染，并且可能引發(fā)更嚴(yán)重的癥狀；同時，研究還指出，45歲以下服用含雌激素避孕藥的女性比沒有服用此類避孕藥的女性其住院的可能性更低，這似乎意味著雌激素可能有助于女性免受病毒感染。

盡管激素可能起著重要作用，但男女之間最根本的差異還是性染色體不一樣。女性有兩條X染色體，一條X通常在發(fā)育早期被沉默或失活。但在2018年，圖盧茲INSERM病理生理學(xué)中心主任Jean-Charles Guery及其同事的研究發(fā)現(xiàn)[15]，位于X染色體上的TLR7基因在女性和患有克氏綜合征（XXY）的人中以某種方式逃脫了失活，這使得女性表達TLR7蛋白的能力強于男性，也就意味著女性在面對病毒感染時有更強的免疫反應(yīng)，但代價是患自身免疫性疾病的風(fēng)險也更高。

為什么要研究免疫性別差異？

盡管新冠疫情推動了免疫性別差異的研究，但仍存在一些爭議的地方。如預(yù)印本的一項研究表明[16]，在新型冠狀病毒感染中，抗體反應(yīng)的性別差異可能沒有其他流感病毒明顯。對300多名輕癥患者的血液測試表明，男性可能比女性產(chǎn)生更多的抗體來應(yīng)對病毒。這一結(jié)論似乎又與先前描述的情況相反，這讓一些研究人員開始懷疑自己的結(jié)論。

情況到底是怎樣的？

事實上，免疫反應(yīng)的差異并不只是受性別影響，年齡似乎也起到一定作用。美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)起了一項研究[17]，試圖梳理年齡和性別等因素對新冠肺炎的影響，以及了解其他與性別有關(guān)的因素——如人的行為（吸煙、喝酒等）——和不同的健康狀況是否也會引發(fā)不同的新冠感染癥狀。

誠然，每個人或多或少都會存在一些差異（不只是性別差異），在面對疾病或接受治療時，所引發(fā)的反應(yīng)也是有所不同的。當(dāng)前，大多數(shù)人都在談?wù)搨€性化治療，但迄今為止，沒有一種個性化治療在大多數(shù)傳染病的治療中取得進展，更不用說疫苗接種或其他預(yù)防策略了。

或許，將人群分為男性和女性，并優(yōu)化治療策略，才是個性化治療的開端。因此，正確理解這些差異將是人類邁向精確醫(yī)療的關(guān)鍵一步。

參考文獻

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[14] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.30.20164921v3

[15] https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.aap8855

[16] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.11.12.20230466v1.full

[17] https://www.cancer.gov/research/key-initiatives/covid-19/coronavirus-research-initiatives/serological-sciences-network

本文經(jīng)授權(quán)編譯自the-scientist.com，原標(biāo)題為Sex Differences in Immune Responses to Viral Infection