靶向蛋白質降解(TPD)，是一種相對較新的治療方法，這種方法通過靶向 “不可成藥”的蛋白質，具有革命性的意義。PROTAC是最廣為人知的蛋白質降解劑，在臨床試驗中有多種PROTAC候選物。

無論你是初入TPD領域，還是你正研究這個快速進步的領域的所有動向，下列這些術語和定義一定會對你有所幫助！

01?PROTAC：蛋白水解靶向嵌合體

蛋白水解靶向嵌合體由三個部分組成 :?

• 一種配體招募E3泛素連接酶

• 另一種配體或者稱為彈頭，結合靶蛋白（POI）

• 連接兩個活性配體的linker

這種三聯體不是抑制POI的功能，而是協同工作，利用細胞自身的廢物處理機制將其降解。

02?Bifunctional and heterobifunctional：雙功能和異雙功能

PROTACs的一個關鍵特征是雙功能。它們有兩個獨立的結合域，可以同時結合兩個分子——一個POI和一個E3連接酶。由于這是兩種不同類型的分子，PROTAC是異雙功能的。

3?Linker

Linker是指PROTAC分子中連接E3連接酶配體(錨)和POI配體或彈頭的分子。

Liner的長短、構成以及連接的位點強烈影響PROTAC的性質和生物活性。例如，不同的linker組合物可使PROTAC對特定POI的不同異構體的選擇性發(fā)生改變，并且影響三元復合物的穩(wěn)定性。沒有通用的linker，這意味著需要對每個PROTAC進行測試和優(yōu)化。

04?Ubiquitin-Proteasome System (UPS)：泛素-蛋白酶體系統

細胞內蛋白質降解的主要途徑：通過泛素激活酶(E1)、泛素結合酶(E2)和泛素連接酶(E3)三種酶的連續(xù)作用介導，特異性檢測和降解多泛素化靶蛋白。

03 Ligase：E3連接酶

一種在UPS中促進泛素從E2泛素結合酶轉移到特定POI的酶。產生的泛素化靶標被蛋白酶體降解。

06?Induced proximity：誘導接近

PROTAC通過結合靶蛋白和E3連接酶而將它們結合在一起，形成三元復合物。PROTAC誘導接近使得靶蛋白和E3連接酶之間PPI成為可能，否則這種相互作用不會發(fā)生。

07?Ternary or trimeric complex：三元或三聚體復合體

在PROTAC與POI(或E3連接酶)形成二元復合物后，它們結合E3連接酶(或POI)，形成三元或三聚體(1:1:1)復合物。這種三元復合物將POI和E3連接酶結合在一起，引發(fā)POI的泛素化。

08?Sub-stoichiometric：亞化學計量

PROTAC通過將靶標和連接酶結合在一起發(fā)揮催化作用，一旦泛素化反應完成，它可以從復合物中釋放出來，并與靶標和連接酶形成新的三元復合物。因此，相對于靶蛋白和E3連接酶，PROTAC可以在較低或亞化學計量濃度發(fā)揮活性作用。

09?Occupancy-driven pharmacology：占位驅動藥理學

占位驅動藥理學是指小分子抑制劑通過結合和抑制目標蛋白功能完成阻斷的過程。采用這種方法，高療效需要局部高濃度的抑制劑，且抑制劑與POI具有強親和力，并且需要長時間保持結合。隨之而來的是脫靶結合的風險和副作用。

10?Event-driven pharmacology：事件驅動藥理學

PROTAC采用的是事件驅動（event-driven）的藥理學作用模式。PROTAC通過誘導降解靶蛋白來調節(jié)其功能。如果可以形成穩(wěn)定的三元復合物，即便PROTAC與POI的二元相互作用較弱，仍然可以實現有效的抑制。這種相互作用不需要長期存在，事實上，瞬時相互作用允許PROTAC利用催化機制來標記多個POI分子進行降解，以利用這種催化機制降解。因此，PROTACs對過表達的POI特別有效。這也為重新利用抑制劑化合物提供了機會，這些化合物原本很有前景，但由于無法達到或維持足夠的局部濃度而最終失敗。

相信大家隨著對PROTACs和TPD的術語和概念有了更好理解，這種技術對大家的幫助會更加清晰。未來我們仍有許多工作要做，包括了解PROTAC設計的開發(fā)和限制，以及開發(fā)識別和靶向新E3連接酶及其配體的方法，這些都是為具有挑戰(zhàn)性的靶標創(chuàng)造更好的治療方法所需要的。

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