??麻省理工學(xué)院H. Robert Horvitz等人在Nature上發(fā)表題為“Replication stress promotes cell elimination by extrusion”的重磅研究論文，研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)細(xì)胞分裂過(guò)程中細(xì)胞無(wú)法復(fù)制其DNA時(shí)，就會(huì)觸發(fā)細(xì)胞擠壓，這是一種從海綿到昆蟲(chóng)再到人類(lèi)等生物體都在使用的細(xì)胞清除機(jī)制。這種機(jī)制可能是生物體清除癌細(xì)胞或癌前細(xì)胞的一種方式，為癌癥治療帶來(lái)一種全新的思路。

? ? 細(xì)胞擠壓是一種細(xì)胞排除機(jī)制，適用于各種生物，如海綿、線(xiàn)蟲(chóng)、昆蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物。在擠壓過(guò)程中，一個(gè)細(xì)胞從周?chē)囊粚蛹?xì)胞中脫離，同時(shí)保持該層的連續(xù)性。脊椎動(dòng)物的上皮組織主要通過(guò)擠壓來(lái)消除細(xì)胞，而細(xì)胞擠壓的失調(diào)與上皮疾病(包括癌癥)有關(guān)。驅(qū)動(dòng)細(xì)胞擠壓的機(jī)制仍不完全清楚。為了分析秀麗隱桿線(xiàn)蟲(chóng)胚胎的細(xì)胞擠壓，研究人員進(jìn)行了全基因組RNA干擾篩選，鑒定了多個(gè)具有s期特異功能的細(xì)胞周期基因，并進(jìn)行了活體成像實(shí)驗(yàn)，以確定這些基因是如何控制擠壓的。擠壓細(xì)胞在S期經(jīng)歷復(fù)制應(yīng)激，并通過(guò)ATR和CHK1同源物激活復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)。防止進(jìn)入s期抑制復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)，或允許完成細(xì)胞周期阻止細(xì)胞擠壓。羥基脲誘導(dǎo)的復(fù)制應(yīng)激觸發(fā)了哺乳動(dòng)物上皮單層的ATR CHK1-和p53依賴(lài)的細(xì)胞擠壓。研究認(rèn)為復(fù)制應(yīng)激引起的細(xì)胞擠壓在動(dòng)物中是保守的，并且這種擠壓過(guò)程是哺乳動(dòng)物中具有抑制腫瘤功能的細(xì)胞消除的原始機(jī)制。

圖1??細(xì)胞周期基因自主控制細(xì)胞擠壓

圖2??細(xì)胞擠壓阻滯在S期

圖3??復(fù)制應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞擠壓

? ??討論：研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)制應(yīng)激驅(qū)動(dòng)線(xiàn)蟲(chóng)和哺乳動(dòng)物細(xì)胞通過(guò)擠壓消除細(xì)胞，這表明細(xì)胞擠壓在ced-3(lf)胚胎中不是簡(jiǎn)單的caspase介導(dǎo)的凋亡途徑的遺傳擾動(dòng)的結(jié)果，并表明這一機(jī)制在進(jìn)化上是保守的。細(xì)胞周期同樣是保守的和古老的。由于由可誘導(dǎo)的細(xì)胞周期狀態(tài)引起的細(xì)胞清除不需要特殊的分子或細(xì)胞機(jī)制(不同于caspase介導(dǎo)的凋亡和吞噬)，因此研究人員認(rèn)為復(fù)制應(yīng)激驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞擠壓是細(xì)胞清除的原始過(guò)程，可能是一種非常早期的細(xì)胞清除形式，后來(lái)被涉及細(xì)胞凋亡的程序性細(xì)胞死亡所取代。研究人員進(jìn)一步認(rèn)為，后生動(dòng)物可能在各種生物環(huán)境中通過(guò)擠壓來(lái)利用發(fā)育控制的復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)來(lái)消除細(xì)胞。復(fù)制應(yīng)激和細(xì)胞擠壓是癌癥生物學(xué)的關(guān)鍵特征，但它們之間的關(guān)系尚未被探索。研究人員認(rèn)為，經(jīng)受復(fù)制應(yīng)激的細(xì)胞的擠壓可以抑制腫瘤。不能對(duì)復(fù)制應(yīng)激源做出反應(yīng)的非癌變細(xì)胞會(huì)積累與腫瘤發(fā)生相關(guān)的DNA損傷、基因組重排和倍性缺陷。癌前細(xì)胞和癌細(xì)胞經(jīng)歷持續(xù)的復(fù)制應(yīng)激，這是由驅(qū)動(dòng)不受控制的增殖的基因過(guò)表達(dá)、擴(kuò)增或突變激活造成的。在這種情況下，復(fù)制應(yīng)激激活的細(xì)胞擠壓可以作為早期檢查點(diǎn)，消除癌前細(xì)胞和惡性細(xì)胞。在其他情況下，復(fù)制應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞擠壓可能被破壞以促進(jìn)轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)生。事實(shí)上，小鼠p53 R172H突變(相當(dāng)于人類(lèi)腫瘤常見(jiàn)的R175H突變)導(dǎo)致轉(zhuǎn)移性腫瘤的高頻率。小鼠p53(R172H)通過(guò)增加CHK1的表達(dá)和基礎(chǔ)的CHK1磷酸化來(lái)誘導(dǎo)復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)。這種異位復(fù)制應(yīng)激反應(yīng)觸發(fā)了包涵這種突變的細(xì)胞的擠壓，而APC或K-RAS5或p53(R172H)本身的致癌突變，使擠壓的方向從根尖(引起消除)逆轉(zhuǎn)到基底(引起播散)，從而促進(jìn)轉(zhuǎn)移。此外，有報(bào)道稱(chēng)，DNA復(fù)制的化療抑制劑，如阿霉素和環(huán)磷酰胺，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，也支持這一觀(guān)點(diǎn)。

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圖4? ?復(fù)制應(yīng)激促進(jìn)細(xì)胞擠壓（哺乳動(dòng)物上皮層實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ万?yàn)證）

? ??結(jié)論：簡(jiǎn)而言之，研究人員已經(jīng)確定了一個(gè)保守的機(jī)制，將復(fù)制應(yīng)激與細(xì)胞擠壓過(guò)程聯(lián)系起來(lái)。復(fù)制應(yīng)激引起的細(xì)胞擠壓是所有后生動(dòng)物共同的細(xì)胞消除機(jī)制，復(fù)制應(yīng)激引起的細(xì)胞擠壓調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的生存和擴(kuò)散。